低分子肝素和华法林治疗消化系统肿瘤伴静脉血栓的疗效及预后差异

龙涛,李平

消化系统肿瘤是肿瘤性疾病中发病率较高的疾病，严重危害人群健康。静脉血栓栓塞(VTE)是肿瘤性疾病的并发症之一，发病率是正常患者的4.1倍，且化疗患者VTE发病率是正常患者的6.5倍，有学者研究发现在所有的静脉血栓栓塞症患者中，肿瘤并发VTE患者约占20%左右，其中化疗患者占13%[1]。故VTE是肿瘤患者的高发性并发症，且风险较高，死亡率较高，是导致患者死亡的重要因素之一。VTE包括肺栓塞和深静脉血栓，其中肺栓塞患者的死亡率更高，而下肢深静脉血栓的发病率更高，最基本的治疗方式是抗凝治疗[2]。因患者用药不同抗凝效果也不一样，临床上常用的治疗方案为低分子肝素联合华法林序贯性治疗，而患者的疾病复发率和死亡率仍居高不下[3]。近年来有国外学者研究认为低分子肝素长程治疗有利于降低疾病的复发率[4]，故笔者选取我院收治的消化系统肿瘤伴静脉血栓患者91例，分别采用单纯低分子肝素治疗和低分子肝素联合华法林治疗方案进行同期对照治疗，比较患者疗效和短期预后，探讨低分子肝素长程治疗的优势和机制，取得满意结果，现报道如下。

1 一般资料

1.1 病历资料

本次研究经我院医学伦理委员会审批同意，选取2014年1月至2017年9月我院收治的消化系统肿瘤并发深静脉血栓栓塞的患者91例，按掷硬币法分成华法林组(46例)和低分子肝素组(45例)。其中，华法林组男31例，女15例，年龄46～79岁，平均(62.37±9.24岁)；肝癌11例(Ⅱ期3例，Ⅲ期6例，Ⅳ期2例)，胃癌15例(Ⅱ期4例，Ⅲ期9例，Ⅳ期2例)，食管癌13例(Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例)，胰腺癌7例(Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，Ⅳ期2例)；并发有肺血栓栓塞14例；血栓栓子直径(并发有肺血栓栓塞患者仅统计肺部栓子直径)0.3～0.5 cm患者18例，0.5～1.7患者28例，平均栓子直径(1.06±0.57)cm；化疗患者29例，非化疗患者17例；平均BMI(19.47±1.49)kg/m2。低分子肝素组男30例，女15例，年龄48～78岁，平均(61.72±10.03)岁；肝癌10例(Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例)，胃癌14例(Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期2例)，食管癌14例(Ⅱ期4例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例)，胰腺癌7例(Ⅱ期1例，Ⅲ期3例，Ⅳ期3例)；并发有肺血栓栓塞13例；血栓栓子直径0.3～0.5 cm者20例，0.5～1.7者25例，平均栓子直径(1.09±0.59)cm；化疗患者28例，非化疗患者17例；平均BMI(20.02±1.53)kg/m2。两组性别、年龄、肿瘤类型、BMI等基础资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①病理诊断明确消化系统肿瘤；②经血管彩超或螺旋CT检查，明确患者有深静脉血栓栓塞；③患者治疗依从性好，可按时随访；④患者无高血压、糖尿病等基础性疾病；⑤患者及家属自愿参加，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①近期有活动性大出血者；②既往有精神疾病病史，不能配合治疗者；③伴有抗凝治疗禁忌症者；④伴有重症感染性疾病者；⑤长期使用激素性药物治疗者；⑥伴有遗传性凝血功能障碍性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 患者明确血栓栓塞后，在常规使用抗癌治疗的基础上立即采用抗凝治疗。低分子肝素组患者采用低分子肝素(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190，1.0 mL:5 000 AXa单位)皮下注射治疗，80～100 IU/kg，12 h 1次，治疗6个月。华法林组患者前5～7 d采用低分子肝素联合华法林(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314，2.5 mg)治疗，皮下注射低分子肝素剂量80～100 IU/kg，12 h 1次，口服华法林剂量5～10 mg/次，1次/d，调整用药剂量至患者至少连续2 d INR保持在2～3之间，之后仅口服华法林，5～10 mg/次，1次/d，持续治疗6个月，治疗目标为保持患者INR在2～3之间。

1.3.2 治疗后监测 治疗1个月后复查血管彩超或肺动脉造影、凝血功能等指标；此后每个月复查凝血功能水平。密切关注患者治疗依从性和相关严重不良反应发生倾向，存在严重时立即停药并给予相应治疗。

1.3.3 检测方法 治疗3个月后采用彩色血管多普勒超声或CT肺动脉造影观察两组患者栓子直径和血栓栓塞情况。治疗前后分别抽取患者静脉血4 mL，枸橼酸钠抗凝离心10 min后，取血浆加入全自动血凝仪(型号ACL7000，美国贝克曼库尔特公司)检测PT、APTT、FIB、D-二聚体含量；治疗前后分别抽取患者静脉血2 mL，离心取上清液，采用ELISA双抗体夹心法检测血清标本中MF-TP水平，ELISA试剂盒选用武汉默沙克生物科技有限公司产品，操作过程严格按照试剂盒使用说明书操作。

1.3.4 随访 疗程结束前结合门诊复查进行随访，疗程结束后采用电话对患者进行随访。主要终点事件为疾病进展，次要终点事件为全因死亡。随访截止时间2018年9月30日。

1.4 观察指标

观察记录两组患者血栓栓塞情况、栓子直径、PT(凝血酶原时间)、APTT(活化部分凝血活酶时间)、FIB(纤维蛋白原)、MF-TP(微粒相关组织因子)、D-二聚体水平、INR(国际标准化比值)；观察比较两组患者复发、死亡、大出血情况。其中血栓栓塞率是指在原栓塞位置仍存在栓子的比例。复发率是指患者血栓完全溶解后又复发静脉血栓的比例。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗后血栓栓塞率和栓子直径对比

治疗3个月后，低分子肝素组血栓栓塞率为6.7%，显著低于华法林组的28.3%，差异有统计学意义(P<0.01)；且栓子直径显著低于华法林组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2 两组治疗前后凝血四项、INR和MF-TP水平对比

治疗前，两组凝血四项、INR和MF-TP水平未见明显差异；治疗6个月后，两组D-二聚体、FIB和MF-TP水平均较治疗前显著降低(P<0.01)，且低分子肝素组均显著低于华法林组(P<0.01)。治疗6个月后，两组PT、APTT、INR水平均较治疗前显著提高(P<0.01)，且华法林组均显著高于低分子肝素组(P<0.01),见表2。

2.3 两组大出血、完全溶解、复发率对比

治疗6个月后，低分子肝素组血栓完全溶解率未见明显差异(P>0.05)，大出血率、复发率均显著低于华法林组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组治疗1年内生存率对比

3 讨论

静脉血栓栓塞症是一种常见的循环系统疾病，指血液在静脉中不正常凝结，导致血管不完全或完全阻塞性疾病，主要包括肺栓塞和深静脉栓塞[5]。该病发作急，死亡率高，流行病学统计显示，在美国每年有超过300 000人死于静脉血栓栓塞相关性疾病，其中有20%左右为肿瘤患者[6]。研究还发现癌症患者静脉血栓栓塞的发病率是正常患者的4～6倍，且并发静脉血栓栓塞的癌症患者死亡率是正常癌症患者的3倍左右[7]，故静脉血栓栓塞严重危害肿瘤患者的生命，其高发病率和高死亡率是疾病的主要特点。血液高凝状态是癌症患者静脉血栓栓塞的主要原因。国内学者研究发现癌症患者存在血液高凝状态，出现血液循环不畅，同时血液抗凝纤溶平衡遭到破坏，导致机体易栓[8～9]。同时，肿瘤细胞可通过释放癌促凝物质和组织因子等直接活化凝血系统或激活单核细胞释放各类促凝血物质间接活化凝血系统，从而共同导致患者静脉血栓的形成[10～11]。目前临床治疗首选抗凝治疗，临床上多采用低分子肝素联合华法林序贯治疗[12]，但患者静脉血栓的复发率和死亡率仍较高，国外学者研究发现单纯使用低分子肝素治疗可降低复发率[13]，故笔者通过对比试验进一步探究低分子肝素的长疗程治疗效果和预后，为临床治疗静脉血栓栓塞提供治疗依据。

表1 两组治疗3个月后血栓栓塞率和栓子直径比较 [n(%)]

表2 两组治疗前后凝血四项、INR和MF-TP水平对比

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与华法林组比较，P<0.01

表3 两组治疗6个月后大出血率、复发率对比 [n(%)]

图1 两组治疗1年内生存率对比

栓塞率和栓子直径是评估患者血栓疗效的最直观的指标，而凝血四项是评价患者血液凝血功能的最直观指标。研究发现，低分组肝素组患者治疗3个月后栓塞率和栓子直径均显著低于华法林组，说明低分子肝素抗凝效果更强，能快速减小栓子直径，通畅被栓塞血管。癌症血栓栓塞患者体内癌细胞会产生促凝血物质，减弱华法林抗凝血效果[14]，而华法林的主要代谢器官是肝脏，通过细胞色素450酶系统发挥抗凝作用，消化系统肿瘤患者多数抗肿瘤药物作用靶点也是P450酶系统，药物之间存在拮抗作用，减低华法林治疗作用[15～16]。本研究中两组PT、APTT较治疗前显著提高，而D-二聚体、FIB水平显著降低，说明两组患者在治疗后血液高凝状态得到显著缓解，凝血纤溶平衡向纤溶方向偏移，降低患者血栓栓塞的可能性[17]。肿瘤细胞损伤患者血管内皮细胞，导致大量MF-TP表达释放入血，激活凝血功能，提高血凝酶水平[18]。两组MF-TP水平降低则凝血酶水平下降，血栓形成风险降低。而低分子肝素组PT、APTT显著短于华法林组，D-二聚体、FIB和MF-TP水平均显著高于华法林组则说明华法林组患者出血风险显著高于低分子肝素组。

血栓栓塞的复发率和患者死亡率是判断患者预后的最直观指标。本研究中发现低分子肝素组病死率、疾病复发率、大出血率显著低于华法林组。有学者研究发现低分子肝素通过抑制凝血因子Xa和凝血酶发挥抗凝作用，由于其分子质量较小，且分子片段短，难以直接结合抗凝血酶，因此其主要作用机制是抗凝血因子Xa，抑制凝血酶的形成，而对凝血酶功能的影响较小。故低分子肝素对凝血系统影响较低，引发出血的风险相对华法林更低[19～20]。低分子肝素组复发率和死亡风险显著低于华法林组，表明采用低分子肝素长程治疗预后更佳，有效提高患者的生存率。

综上所述，低分子肝素治疗消化系统肿瘤伴静脉血栓栓塞较华法林疗法效果更佳，能快速减小栓子直径，改善凝血功能，降低MP-TF水平，并改善预后，降低血栓复发率、出血率、死亡率。