曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性胃癌患者血清肿瘤标记物及远期疗效的影响

庄晓虹，孟杰，林舒,郭南飞

我国胃癌发病率与死亡率居世界第二，且胃癌患者确诊时已多失去手术机会[1]。进展期胃癌患者的最主要治疗手段为化疗，有利于延长生存期、改善生活质量，但这种改善极其有限[2]。研究发现[3]，除临床分期外，HER2表达情况也是预后的影响因素之一，HER2是人表皮生长因子受体家族蛋白的一员，其作为酪氨酸激酶受体调节细胞分化、增殖，HER2阳性与胃癌的发生、发展、预后有关[4]，HER2阳性胃癌患者的预后普遍更差，亟待探寻新的、有效的治疗手段。肿瘤分子生物学为近年研究热点，肿瘤的分子靶向治疗取得较大进展，使进展期胃癌患者获益明显。以往大量报道提示卡培他滨+顺铂在晚期胃癌中具有明确疗效，但缺少靶向作用于HER2肿瘤细胞药物曲妥珠的有关研究，曲妥珠单抗已被美国国立综合癌症网络列入胃癌的一线治疗药物，但其在HER2阳性胃癌患者中的效果观察的相关研究仍较为缺乏。本研究以两院收治的86例胃癌患者作为研究对象，探讨曲妥珠单抗联合顺铂治疗HER2阳性胃癌的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准 ①经胃镜及病理学活检确诊为胃癌；②肿瘤组织免疫组化检查HER2阳性(+++)；③经CT或MRI检查确认远处转移，不具备手术指征；④ECOG评分0～2分；⑤生理功能良好(白细胞计数≥3×103/mm3，血小板计数≥105/mm3，血红蛋白≥9.0 g/dL，血清胆红素≤2.0 mg/dL，左心室射血分数>50%；⑥KPS评分≥60分；⑦签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①大量胸膜/心包积液需引流者；②生长活跃的恶性脑转移瘤者；③对化疗药物过敏者；④血清CEA<3.4 ng/mL者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥伴其他严重疾病者。

1.1.3 研究对象 选取广西医科大学附属第一医院、海南医学院第二附属医院2016年5月至2018年2月收治的86例胃癌患者，按随机数表法分为实验组与对照组，每组43例。两组一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究经院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

实验组采取曲妥珠单抗联合化疗，对照组采取单纯化疗。①化疗：注射用顺铂(齐鲁制药有限公司生产，批准文号：国药准字H37021358，规格：10 mg)：静脉滴注，40 mg/m2，d1、2；卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20073024，规格：500 mg)：口服，1 000 mg/m2，2次/d，d1～14。21 d为1个周期，共6个周期。②曲妥珠单抗(上海罗氏制药有限公司生产，注册证号：国药准字J20160033，规格：400 mg∶20 mL)：静脉滴注，首次剂量8 mg/kg，d1；从第2个周期开始6 mg/kg维持。共6个周期。两组治疗期间均间隔2个化疗周期进行相关检查及评价。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 参照WHO制定的实体瘤评价标准[5]于两组治疗后1周进行评价，完全缓解：肿瘤消失且持续至少4周；部分缓解：肿瘤体积较治疗前缩小50%以上且持续至少4周；稳定：肿瘤体积较治疗前缩小不到50%或增大25%以内且持续至少4周；进展：肿瘤增大25%以上或出现新病灶。缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤标记物 分别于治疗前、治疗6个周期后采集两组患者空腹外周静脉血5 mL，离心(3 000 r/min，10 min，16 cm)后留取上层血清检测CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF等，其中CEA、CA199、CA724采用用电化学发光法测定，检测仪器为全自动生化分析仪(购自日本东芝公司，型号TBA-120)；MCP-1、IL-1β、VEGF采用酶联免疫吸附法测定，检测试剂购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.3 毒副反应 参照WHO(1998年)抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准[6]判定毒副反应发生情况及程度，分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.3.4 远期疗效 所有患者均进行随访3～26月(电话结合门诊复查)，截至2018年10月，记录患者生存情况，比较无进展生存期与总生存期。无进展生存期：从接受治疗至疾病进展的时间。总生存期：从接受治疗至死亡(或随访结束)时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效

实验组近期疗效优于对照组，总有效率为62.79%(27/43)，高于对照组39.53%(17/43)，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组近期疗效的比较[n(%)]

2.2 肿瘤标记物

两组治疗后肿瘤标记物水平均呈降低趋势，观察组治疗前的血清CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF分别为(52.85±10.89)ng/mL、(92.68±18.47)U/mL、(56.42±6.97)U/mL、(18.52±3.10)ng/mL、(8.96±1.16)ng/mL、(131.25±9.58)ng/mL，对照组为(55.46±12.34)ng/mL、(90.85±15.76)U/mL、(54.76±7.79)U/mL、(17.68±3.24)ng/mL、(9.01±1.25)ng/mL、(128.99±8.79)ng/mL，的差异无统计学意义(t=1.040，t=0.494，t=1.041，t=1.228，t=0.192，t=0.258，P=0.301，P=0.622，P=0.301，P=0.223，P=0.848，P=0.258)；治疗6个周期后，观察组CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF分别为(14.20±4.65)ng/mL、(35.69±7.88)U/mL、(23.79±5.4)U/mL、(10.17±2.30)ng/mL、(3.69±0.46)ng/mL、(110.02±6.14)ng/mL，对照组为(19.54±6.25)ng/mL、(56.74±9.22)U/mL、(34.99±6.57)U/mL、(13.75±3.08)ng/mL、(5.49±0.71)ng/mL、(120.11±8.68)ng/mL，均较治疗前降低，差异有统计学意义(t=21.404，t=18.610，t=24.200，t=14.185，t=27.693，t=12.235，t=17.028，t=12.250，t=12.722，t=5.765，t=16.056，t=4.714，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000)。实验组治疗6个月周期后的血清CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义(t=4.495，t=11.381，t=8.610，t=6.107，t=13.952，t=6.223，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000),见图1～6。

图1 两组治疗1～6周期CEA比较

图2 两组治疗1～6周期CA199比较

图3 两组治疗1～6周期CA724比较

图4 两组治疗1～6周期MCP-1比较

2.3 毒副反应

两组恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害、手足综合征发生率及严重程度的差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

图5 两组治疗1～6周期IL-1β比较

图6 两组治疗后1～6周期VEGF比较

毒副反应组别nⅠⅡⅢⅣ恶心呕吐实验组4319(44.19)16(37.21)00对照组4318(41.86)18(41.86)00Z值-0.453P值-0.650骨髓抑制实验组4310(23.26)8(18.60)3(6.98)1(2.33)对照组439(20.93)7(16.28)4(9.30)0(0.00)Z值-0.394P值-0.694肝功能损害实验组438(18.60)000对照组436(13.95)000Z值-0.581P值-0.561手足综合征实验组4311(25.58)3(6.98)00对照组4313(30.23)000Z值-0.437P值-0.662

2.4 远期疗效

截至2018年10月，实验组脱落3例，随访时间3～26个月，平均(16.24±4.85)个月；对照组脱落4例，时间3～24个月，平均(14.98±5.25)个月，差异无统计统计学意义(t=1.108，P=0.271)。实验组中位无进展生存期(8.39±2.02)个月，对照组(5.72±1.34)个月，差异有统计学意义(t=6.905，P=0.000)。实验组中位总生存期(13.53±3.54)个月，对照组(9.28±1.87)个月，差异有统计学意义(t=6.650，P=0.000)。

3 讨论

HER-2在胃癌患者中的表达情况文献报道不一，综合相关研究，胃癌HER-2基因过表达或阳性的占比在7%～34%[7]。研究证实[8]，HER-2对胃癌有一定预测价值，HER-2蛋白表达与肿瘤分期、浸润程度及远处转移等密切相关。曲妥珠单抗是第一个被证实可延长HER2阳性胃癌患者生存期的药物，已成为抗肿瘤一线药物[9]。

本研究纳入HER2阳性患者，将曲妥珠单抗联合化疗及单纯化疗的疗效进行对比，发现曲妥珠单抗的应用在提高肿瘤缓解率、延长生存期方面均发挥显著功效，近远期疗效均更佳，临床价值显著。顺铂是胃癌一线化疗药物，可与DNA发生作用，对DNA产生破坏，可抑制细胞有丝分裂，具有交广的抗肿瘤谱，且对乏氧细胞有效，作用强，但具有一定毒性，副作用相对明显，需不断寻求药物毒性较小的药物配合从而保证的疗效的同时降低毒性，同时顺铂价格相对较低，目前临床应用广泛。曲妥珠单抗是一种重组的DNA衍生物，是针对HER-2的人源化单克隆抗体，可对HER2 所介导的生物学功能发挥拮抗作用，从而抑制细胞周期，阻止细胞增殖，诱导细胞凋亡，减少肿瘤新生血管形成[10]。随着研究的深入，有专家指出[11]，曲妥珠单抗主要通过抑制细胞周期蛋白A、D1、E的表达阻断周期进展。也有研究发现[12]，曲妥珠单抗可抑制HER2/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路被激活，并避免核因子-κB核转位，削弱下游恶性分子表达，发挥抗肿瘤作用，并下调HER2表达，具有较高的抗肿瘤活性。

CEA、CA199、CA724均为胃癌的常见肿瘤标记物，其血清含量随肿瘤进展而逐渐升高，可反映胃癌细胞活性与肿瘤恶性程度[13]。本研究中观察组治疗6个周期后CEA、CA199、CA724下降幅度均相对更大，验证了曲妥珠单抗的抗肿瘤活性，有效杀灭癌细胞并抑制肿瘤进展。MCP-1小分子量细胞因子，参与机体白细胞迁移、血管新生、肿瘤生长等过程；IL-1β主要由活化的单核-巨噬细胞产生，肿瘤组织往往发生巨噬细胞浸润，对肿瘤起始和进展有双重作用；VEGF可通过促进血管形成而加速肿瘤进展。本研究中观察组治疗后的血清CEA、CA199、CA724、MCP-1、IL-1β、VEGF下降幅度均大于对照组，考虑曲妥珠单抗的抗肿瘤活性作用可能是通过下调MCP-1、VEGF表达，进而抑制巨噬细胞浸润而实现，但详细机制有待进一步探讨。耿凤勇[14]等证实的曲妥珠单抗联合新辅助化疗用于乳腺癌术后可有效改善血管新生因子及组织中凋亡分子与本次研究结果相似。

值得注意的是，有研究认为[15-16]曲妥珠单抗与化疗联合的抗肿瘤作用有一定的方案依赖性，与含顺铂的化疗方案联用可有效发挥协同作用，可取得最大抗肿瘤效应，原因可能与二者均可抑制HER2/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路、减少核因子-κB核转位有关，故曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌患者中的应用需注意化疗方案的选择。毒副反应是化疗治疗的重要观察指标，本研究中两组的毒副反应均以恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害、手足综合征为主，多为Ⅰ、Ⅱ级，各种毒副反应发生率与严重程度的差异并无统计学意义，提示曲妥珠单抗的应用并未造成毒副反应的明显增加。考虑到两组的恶心呕吐发生率均在80%左右，提示降低化疗毒副反应将仍是临床近年的研究重点[17-20]。

综上所述，曲妥珠单抗联合化疗有助于提高HER2阳性胃癌患者的近远期疗效，降低血清肿瘤标志物水平，抗肿瘤活性较高，且安全性较高。