关于恶性胸膜间皮瘤的病因和内科治疗的简述

李智昊 呼群

【摘要】 恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一种极高侵袭性的肿瘤，常侵袭至胸膜腔及周围结构，在临床中缺乏高效的治疗举措，预后极差，MPM同时也是胸膜原发肿瘤中最多见的类型，其在过去五十年中的发病率急剧上升，虽然胸片、CT引导下的胸膜活检、FDG-PET-CT、免疫组化标记以及双侧胸腔镜等检查方式可在一定程度上发现早期MPM，然而，绝大多数患者确诊时即处疾病的中后期，因此手术治疗效果不佳。此时，基于应用药物为主的内科治疗已成为治疗MPM的关键措施。目前，化学治疗、分子靶向治疗和免疫治疗是MPM临床治疗的主要举措。传统的化疗是MPM全面性、根治性医治的措施之一，除此之外，亦可有减缓症状、延长晚期因种种原因无法进行手术或放射治疗的MPM患者生命的手段;相比化疗而言，靶向治疗可言之为有目的、有选择地杀灭肿瘤细胞，而不累及其余正常细胞的治疗方式，成为目前MPM治疗的重要治疗方法;肿瘤免疫疗法是针对人体免疫系统、增强免疫效应来灭杀肿瘤细胞，从而治疗癌症，并成为MPM治疗的新兴力量。

【关键词】 恶性胸膜间皮瘤; 病因; 化疗; 分子靶向治疗; 免疫治疗

【Abstract】 Malignant pleural mesothelioma（MPM）is a highly invasive tumor that often invades into the pleural cavity and surrounding structures.It lacks effective therapeutic measures in the clinic，and the prognosis is extremely poor.MPM is also the primary pleural effusion.The most common type of tumor，its incidence has risen sharply in the past 50 years，although chest X-ray，CT-guided pleural biopsy，FDG-PET-CT，immunohistochemical markers and bilateral thoracoscopic examinations can be used.Early stage MPM was found to a certain extent.However，the vast majority of patients were diagnosed at the middle and late stages of the disease，so the surgical treatment was not effective.At this time，medical treatment based on applied drugs has become a key measure for the treatment of MPM.At present，chemotherapy，molecular targeted therapy and immunotherapy are the main measures for clinical treatment of MPM.Traditional chemotherapy is one of the measures for comprehensive and radical treatment of MPM.In addition，there are ways to slow down symptoms and prolong the life of MPM patients who cannot be operated or treated for radiation in various stages.Targeted therapy can be said to have a purposeful and selective killing of tumor cells without involving other normal cells.It has become an important treatment for MPM treatment，tumor immunotherapy is aimed at the human immune system and enhances immune effects.To kill tumor cells，thereby treating cancer and becoming an emerging force in MPM treatment.

【Key words】 Malignant pleural mesothelioma; Etiology; Chemotherapy; Molecular targeted therapy; Immunotherapy

First-authors address：Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.11.044

恶性胸膜间皮瘤（MPM）起源于胸膜的正常间皮瘤细胞，预后不良，中位生存期不足12个月，至今仍是一个全球性的健康问题。在二十世纪早期到二十世纪中期广泛的石棉开采出现之前很少被诊断出来，它在过去五十年中的发病率呈急剧上升趋势，男女发病率之比为3.8︰1，男性整体5年生存率（4.5%）低于女性（13.4%）[1]。且绝大多数患者一經发现便处于疾病中晚期，此时内科治疗就比手术治疗效果更佳。然而目前的化疗方案对MPM患者的疗效有限，且肺癌靶向治疗领域在过去10年取得突破性进展，免疫治疗也开辟了新的天地，新药开发也是大势所趋[2]。本篇综述结合目前的各项调查探究以及实验，分别对MPM的病因、诊断以及内科治疗方面逐一进行相关的回顾、比较和梳理。

1 MPM病因简述

1.1 MPM的主要发病原因 MPM最主要发病原因与接触石棉纤维有关[3-4]。石棉纤维类型极广，包含30余种，是天然纤维状的硅质矿物的泛称，也是唯一的天然矿物纤维。然而在工业上应用最多的有3种，即温石棉、青石棉和铁石棉，皆有致癌性。1960年，一项开创性的研究揭示了间皮瘤与青石棉的关系。1965年，间皮瘤首次被指定为石棉暴露的“信号肿瘤”[5]。多达90%的间皮瘤病例是由于石棉暴露引起的，并且一个国家的石棉消费量与间皮瘤的发病率之间存在明显的相关性。石棉纤维可以通过几种可能的机制诱导正常间皮细胞的染色體和DNA损伤。石棉纤维进入胸膜后引起炎症（特别是HMGB-1，即启动炎症过程的主开关）[6]，导致核因子-κB（NF-κB）信号的激活。增加顶叶HMC的存活和增殖，引起分子信号事件的变化[7]，如癌基因激活，肿瘤抑制基因的丢失和DNA损伤，导致发生MPM的风险增加[8]。最近的研究表明，核转录因子NF-κB其中的TNF-α（肿瘤坏死因子）在HM细胞对石棉的反应中起关键作用。此外，当石棉与其他颗粒混合时，其致癌风险会改变，如石棉和石英的共同暴露致使铁石棉诱导的胸膜间皮瘤的发生率升高。除此，病因还包括间皮瘤的家族变异：例如，具有明显间皮瘤家族史且没有接触石棉或其他矿物纤维相关历史的家族被发现在BRCA相关蛋白1（BAP1）（肿瘤抑制基因）中具有家族性突变[9];在57%～63%的病例中也发现了BAP-1的体细胞突变[10]。此外，间皮瘤的危险因素还包括环境，职业和职业接触石棉和其他矿物纤维，如毛沸石。

1.2 非石棉相关的MPM 除了接触石棉外，其他环境相互作用可能会增加发生MPM的风险。体外和体内研究以及人类标本中病毒基因序列的检测显示MPM与致癌性猿猴病毒40（SV40）之间存在关联，表明石棉纤维与SV40之间的转化协同作用[11-12]。随后，最近的免疫学研究发现，与健康献血者相比，MPM患者血清中SV40抗体的患病率更高。这些数据加强了MPM和SV40之间的关联。遗传倾向和辐射暴露似乎发挥了极其重要的作用[13]。除外石棉因素外，同时还有基因突变。前期实验证实，细胞内Ca2+稳态的重塑是癌细胞的一般特征，但Bcl-2和Akt蛋白都是导致细胞凋亡的Ca2+依赖性途径的辅因子[14-15]，并发现在65%的人间皮瘤样本中发现Akt活性水平升高，且MPM组织和细胞系中EGFR、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）皆呈过表达状态[16]。另外，间皮瘤也可以由矿物纤维诱导致病，目前研究发现Erionite是一种有效的致癌矿物纤维，能够同时引起胸膜和腹膜MM。其次则为毛沸石（另一种石棉类矿物纤维）诱导发病，但毛沸石的普遍程度远低于石棉。最后，其他辅助因子亦可能致病，如病毒感染和辐射暴露，仍有争议。

2 MPM治疗简述

MPM常隐匿起病，恶性程度高且早期诊断率低，中位生存期（median survival time，MST）为9～17个月，其中未诊治的MPM的MST约为12个月，预后极差，多数患者一经发现即为晚期，错过了外科手术的时机。因此，以用药为主的内科治疗即为主要治疗举措。目前，内科治疗主要包括化学治疗、分子靶向治疗和免疫治疗。传统化疗是MPM根治性全面医治的措施之一，此外，亦可有减缓症状、延长晚期因种种原因无法进行手术或放射治疗的MPM患者生命的手段;分子靶向治疗：“靶”——望文生义，就是精准打靶。相比化疗而言，靶向治疗可言之为有目的、有选择地杀灭肿瘤细胞，而不累及其余正常细胞的治疗方式，对目前MPM的治疗也有一定成效。肿瘤免疫疗法是针对人体免疫系统、增强免疫效应来灭杀肿瘤细胞，从而治疗癌症，并成为MPM治疗的新兴力量。

2.1 MPM的化疗 化学治疗仍作为MPM的首要治疗手段。关于MPM目前的一线化疗，培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂联合用药为MPM标准一线化疗方案[17]，若对培美曲塞耐受或有禁忌的MPM患者可用吉西他滨代替培美曲塞与顺铂连用。MPM的二线化疗方案尚不清楚，然而对曾用过培美曲塞一线化疗且无进展生存期延长的MPM患者，可再次考虑包含培美曲塞的化疗方案且效果较为显著，同没有加用培美曲塞二线化疗的MPM患者相比较，其OS、PFS以及疾病控制率皆显著增加。

2.1.1 培美曲塞+顺铂与单药顺铂比较 在铂类药物中顺铂对于MPM的疗效最显著。研究表明以抗叶酸制剂联合顺铂方案是唯一被证实有生存获益的化疗方案[18]。一临床试验将MPM患者均分为两组，并分别给予顺铂+培美曲塞联合用药和安慰剂+顺铂方案进行治疗[19]，结果显示联合用药组患者的总生存期（Overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）显著延长且缓解率显著增加，生活质量也明显提高（用药组OS 2.1个月，缓解率41%;安慰剂组OS 9.3个月，缓解率17%）。此外研究表明，对于含培美曲塞方案的治疗过程中，加用维生素治疗极其重要，可使患者耐受且中位OS延长[20]。

2.1.2 培美曲塞+顺铂与吉西他滨+多西他赛联用比较 一研究将受试MPM患者分为GD组（吉西他滨+多西他赛）和PP组（培美曲塞+顺铂），分别给予上述方案化疗，结果表明，就疾病控制率（DCR）、中位OS、PFS方面而言，两组均无明显差异;就胃肠道反应发生率而言，GD组低于PP组（14.3% vs 31.3%）;就血液系统毒性而言，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制GD组高于PP组，但Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制GD组低于PP组（21.4% vs 40.5%），安全性处于可接受范围内[21-24]。

2.1.3 培美曲塞+卡铂联合用药 由于顺铂对MPM患者较难耐受且毒副作用较大，故有研究比较了培美曲塞+卡铂联合用药与培美曲塞+顺铂联用的差异，结果表明，以70岁患者为界，70岁以下MPM患者其OS、TTP、RR明显延长，耐受性较好，更可从次化疗方案中获益（70岁以上组OS 14个月，TTP 8个月，RR 25%;70岁以下组OS 12.7个月，TTP 6.5个月，RR 14%），但对于70岁以上MPM患者而言，患者普遍耐受性差且以血液系统为主的毒副作用更为加剧[25]。

2.1.4 吉西他滨+顺铂联合用药 对上文所涉及的顺铂和/或培美曲塞难耐受或对培美曲塞有禁忌的MPM患者而言，吉西他滨+顺铂联用方案可为一有效选择[25]。

2.2 MPM的靶向治疗 MPM本质来讲是一种基因病。所有的癌症几乎都来源于基因突变，基因突变会导致不断生长的癌细胞的出现。尽管仍然难以将突变基因转变为正常基因，但是癌细胞的信号转导是可以被药物中断的，从而抑制癌细胞的生长，这种治疗被生动地称为靶向治疗。虽然目前还很难把突变的基因变成正常的基因，但是可以通过药物使癌细胞的信号传导中断，从而阻遏癌细胞的生长。这种治疗就被形象地称为靶向治疗。研究显示参与下游信号传导途径的生长因子或蛋白质的表达失调在MPM细胞的恶性转化中起重要作用。分子研究证实：目前MPM的靶向治疗药物主要包括血管内皮细胞生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）抑制剂、血小板衍生生长因子受体（platelet derived growthfactor receptor，PDGFR）抑制剂、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）及抗血管生成药物等。

2.2.1 VEGF及其抑制剂 VEGF在MPM组织中高表达，其表达水平与MPM的预后密切相关（VEGF高表达的MPM患者预后不佳）[26]。贝伐珠单抗作为一类单克隆抗体，可对VGEF进行抑制，对各类转移性肿瘤的治疗效果较佳。研究表明：治疗前VEGF浓度高的患者的OS和PFS更差。有试验评估了贝伐单抗（15周/kg，6个周期）加AP（顺铂/培美曲塞6个周期），随后维持贝伐单抗直至进展与单独AP方案在448例晚期间皮瘤患者中[27]。三药联用组的中位总生存期（OS）为18.8个月，而AP组为16.1个月（HR=0.76，P=0.012）。这2.7个月的生存获益具有统计学意义和临床意义[7]，可以将这种三药联用疗法作为新的SOC一线药物。此外，另一临床课题也做了同样的实验，结果显示，加用贝伐珠单抗的化疗方案组其毒性反应发生率（3～4级）亦可见增高[18]，但就生活质量而言两组方案无明显差异，无显著不利影响。贝伐珠单抗+培美曲塞+順铂方案亦成为包含靶向药物的MPM一线化疗方案。

2.2.2 PDGFR及其抑制剂 研究表明，癌症细胞的增殖、迁移能力与PDGFR的激活程度成正比[1]，PDGFR激活后即可促使癌症进展并抑制肿瘤细胞凋亡[28]。PDGFR抑制剂中最重要最有效的药物为伊马替尼。有试验探究了临床应用伊马替尼+培美曲塞+顺铂方案对MPM患者的化疗效果[29]，其方案疗效一般（中位PFS 7.9个月、中位OS 8.8个月），对于部分患者而言虽此方案可使其获益，但诸如恶心呕吐、疲惫、骨髓抑制以及电解质紊乱等不良反应，部分患者仍无法耐受。

2.2.3 EGFR及其抑制剂 EGFR突变广泛见于多种肿瘤疾病，且EGFR突变阳性的癌症患者应用靶向药物时效果较好。试验表明，50%～95%的MPM患者组织中EGFR皆呈高表达状态[30]。TKI可通过与细胞内某些磷酸化酶位点相结合的方式阻遏癌症细胞的成长或转移，并诱导其凋亡。TKI代表药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼等，且有关应用EGFR-TKI来治疗MPM的方案及药物正在研发中。

3 MPM的免疫治疗

在肿瘤细胞出现的早期阶段，肿瘤细胞可被身体的免疫系统识别为异常细胞，从而启动免疫过程引起细胞凋亡并抑制肿瘤的产生。然而，当细胞发生突变时，肿瘤细胞即可轻易逃脱机体免疫系统的监视和消灭，故产生肿瘤。在MPM患者中存在相对特异性的免疫应答（间皮素抗体），早期临床研究包括抗间皮素单克隆抗体和基因传递策略的试验正在进行中。

与其他肿瘤一样，MPM细胞也是免疫原性的。此外，宿主免疫应答具有强大的机制来抑制潜在的自身反应性T细胞并防止正常状态下的组织损伤，即“检查点分子”。阻断MPM治疗的第一个检查点分子是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）。一般T细胞活化后CTLA-4立即上调（负调节），与CD28竞争结合B7配体，将阳性刺激信号转变为活化T细胞的阴性信号[31-32]。正常时，这种机制可抑制自身免疫;然而，它也可以抑制抗肿瘤的机体免疫。目前，抗CTLA-4受体的单克隆抗体主要包括Ipilimumab和Tremelimumab。CTLA4抑制性Timlimumab是一种选择性人IgG2单克隆阻断抗CTLA4的抗体，可阻断与B7的相互作用并作用白细胞，进而抑制肿瘤浸润[32]。在Ⅱ期MPM患者中研究了Tremelimumab，中位PFS和OS分别为6.2、10.7个月，部分缓解率和疾病控制率分别为7%、31%[33-34]。Tremelimumab随后在MPM中进一步实验，疾病控制率为52%，中位OS为11.3个月，中位PFS为6.2个月[35]。

逃避免疫破坏的逃逸机制包括程序性死亡1配体（PD-L1）的表达。PD-L1是PD-1的配体，PD-1是由活化的T细胞表达的共抑制性受体。PD-1与PD-L1的结合下调效应T细胞功能并消除免疫应答。阻断PD-1受体的单克隆抗体的实例包括pembrolizumab和nivolumab[36-37]。针对PD-1（pembrolizumab和nivolumab）或PD-L1（avelumab，atezolizumab，durvalumab）的单克隆抗体，通过阻断肿瘤细胞表达的PD-L1与T淋巴细胞表面上的PD-1相互作用的方式，从而抑制抗-肿瘤免疫反应[1]。有临床试验通过免疫组化来评估65例MPM患者肿瘤样品中PD-L1表达及其预后意义。评估来自MPM患者恶性胸腔积液的PD-1+和PD-L1+在诱导肿瘤细胞PD-L1表达中的作用，结果表明，在检查的65例胸膜和腹膜间皮瘤中，41例（63%）为PD-L1阳性，与PD-L1阴性肿瘤患者相比，总生存率略低[38]。

此外关于其他MPM免疫治疗药物仍在不断开发中。MET是一种酪氨酸激酶受体，由配体肝细胞生长因子（HGF）激活。Tivantinib是一种靶向MET激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），且正处于积极研究实验中;分化抗原间皮素在MPM中过表达，人们认为它可以促进肿瘤的侵袭。Amatuximab是一种针对间皮素的嵌合单克隆抗体，经过临床试验表明其中位PFS、中位OS皆益于对照组[39]。

4 MPM的其他治疗

关于MPM的其余治疗方式以及各种治疗相辅相成的联合治疗亦多种多样。由于大多数患者皆以胸腔积液为主要临床表现，故积极控制胸腔积液是大多数MPM患者的主要治疗方法。此外一种新型疗法-三态疗法（TMT）是指将化疗、手术和放疗相结合的多模式治疗策略或意图。通常，化学疗法作为诱导治疗施用，然后进行手术，然后通过半胸放射治疗施用。治疗过程延长了一段时间（6个月或更长时间），完成率达到60%或更高[40]。

综上所述，在MPM确诊后，临床上通常采用综合方法进行治疗：化疗可改善MPM患者的生存率且联合化療比单药更有效;多模式疗法（手术、化疗和放疗）可能会有获益，但需要进一步研究来确定这种益处的大小和负责任的方式;放射疗法可以与其他疗法组合使用。对大于50 Gy的剂量，建议采用先进的放射治疗技术来优化局部控制并避免过度毒性[41-42];姑息性放疗可有效缓解MPM引起的疼痛或其他症状;免疫疗法和靶向疗法也在积极试验研究基础上展现出更广阔的前景[43]。

MPM目前仍是死亡率较高的恶性肿瘤。关于MPM的病因诊断与治疗也处于不断发展的状态。传统化疗是治疗MPM的基石;分子靶向治疗，即为在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是一个基因片段，也可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子），来设计与其相对应的治疗药物，此药物进入体内之后会特异地选择相应的致癌位点来相结合，通过各种作用方式使癌细胞特异性死亡，而肿瘤组织周围的正常组织细胞却不会受累及，所以分子靶向治疗又有“生物导弹”的称号。此治疗方式对MPM敏感突变的患者疗效非常显著，成为目前治疗MPM的主要方案;MPM免疫治疗，即为将机体的免疫系统激活，之后凭借自身的免疫机能杀灭肿瘤组织和癌细胞。同以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不一样的是，免疫治疗针对的靶标是人体自身的免疫系统，而不是肿瘤组织或细胞。且免疫治疗极有可能成为MPM患者治疗的新的治疗方法。而无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，进一步研究药物毒性反应与临床获益之间的关系是必不可少的。

参考文献

[1] Mancuso M R，Neal J W.Novel systemic therapy against malignant pleural mesothelioma[J].Transl Lung Cancer Res，2017，6（3）：295-314.

[2]赵晖.恶性胸膜间皮瘤的治疗进展[J].中国医药导刊，2013，15（S1）：94-95.

[3] Taioli E，Wolf A S，Flores R M.Meta-analysis of survival after pleurectomy decortication versus extrapleural pneumonectomy in mesothelioma[J].Annals of Thoracic Surgery，2015，99（2）：472-480.

[4] Carbone M，Yang H.Mesothelioma：recent highlights[J].Ann Transl Med，2017，5（11）：238.

[5] Neumann V，L?seke S，Nowak D，et al.Malignant pleural mesothelioma：incidence，etiology，diagnosis，treatment，and occupational health[J].Deutsches Arzteblatt International，2013，110（18）：319-326.

[6] Napolitano A，Antoine D J，Pellegrini L，et al.HMGB1 and its hyper-acetylated isoform are sensitive and specific serum biomarkers to detect asbestos exposure and to identify mesothelioma patients[J].Clinical Cancer Research，2016，22（12）：3087-3096.

[7] Kondola S，Manners D，Nowak A K.Malignant pleural mesothelioma：an update on diagnosis and treatment options[J].Therapeutic Advances in Respiratory Disease，2016，25（142）：472-486.

[8] Pellegrini L，Xue J，Larson D，et al.HMGB1 targeting by ethyl pyruvate suppresses malignant phenotype of human mesothelioma[J].Oncotarget，2017，8（14）：22649-22661.

[9] Testa J R，Cheung M，Pei J，et al.Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma[J].Nature Genetics，2011，43（10）：1022.

[10] Nasu M，Emi M，Pastorino S，et al.High Incidence of Somatic BAP1 Alterations in Sporadic Malignant Mesothelioma[J].Journal of Thoracic Oncology，2015，10（4）：565-576.

[11] Tsao A S，Wistuba I，Roth J A，et al.Malignant Pleural Mesothelioma[J].Journal of Clinical Oncology，2009，27（12）：2081-2090.

[12] Ghanim B，Hoda M A，Klikovits T，et al.A critical update on prognostic and predictive biomarkers in malignant pleural mesothelioma[J].Magazine of European Medical Oncology，2015，8（1）：52-56.

[13] Carbone M，Yang H.Mesothelioma：recent highlights[J].Ann Transl Med，2017，5（11）：238.

[14] Giorgi C.BAP1 regulates IP3R3-mediated Ca2+ flux to mitochondria suppressing cell transformation[J].Nature，2017，546（7659）：549-553.

[15] Simone P，Carlotta G，Stefania M，et al.The endoplasmic reticulum mitochondrial calcium cross talk is downregulated in malignant pleural mesothelioma cells and plays a critical role in apoptosis inhibition[J].Oncotarget，2015，6（27）：23427-23444.

[16] Huang L，Cai M，Zhang X，et al.Combinational therapy of crizotinib and afatinib for malignant pleural mesothelioma[J].Am J Cancer Res，2017，7（2）：203-217.

[17]王姍，王贵吉，裴迎新，等.培美曲塞在复发恶性胸膜间皮瘤患者中疗效分析[J].中国实用医刊，2013，40（7）：85-87.

[18] Zalcman G，Mazieres J，Margery J，et al.Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study（MAPS）：a randomised，controlled，open-label，phase 3 trial[J].Lancet，2016，387（10026）：1405-1414.

[19]王昌平，黄珣，黄维，等.培美曲塞联合顺铂一线治疗恶性胸膜间皮瘤疗效[J].现代仪器与医疗，2017，23（2）：97-99.

[20] Zucali P A，Simonelli M，Michetti G，et al.Second-line chemotherapy in malignant pleural mesothelioma：results of a retrospective multicenter survey[J].Lung Cancer，2012，75（3）：360-367.

[21]秦茵茵，张德华，欧阳铭，等.吉西他滨联合多西他赛与培美曲塞联合顺铂治疗晚期恶性胸膜间皮瘤初步疗效对比[J].现代肿瘤医学，2017，25（21）：3426-3429.

[22] Ak G，Metintas S，Akarsu M，et al.The effectiveness and safety of platinum-based pemetrexed and platinum-based gemcitabine treatment in patients with malignant pleural mesothelioma[J].Bmc Cancer，2015，15（1）：510.

[23]刘丹，李志斌，钟世寿，等.吉西他滨联合洛铂二线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效观察[J].现代肿瘤医学，2018，26（17）：2711-2714.

[24] Tsuda Y，Kitamura A，Nishimura N，et al.Safety of pemetrexed ac-cording to the duration of vitamin B12 and folic acid supplementa-tion prior to the first dose of pemetrexed[J].Gan To Kagaku Ryo-ho，2015，42（4）：471-475.

[25]徐晓玲，姚银丽，余新民，等.恶性胸膜间皮瘤化疗进展[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（2）：155-160.

[26]邱海兵，冯起校.恶性胸膜间皮瘤的靶向治疗研究进展[J].职业与健康，2016，32（10）：1437-1440.

[27] Mazières J，Zalcman G，Crinò L，et al.Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement：results from the EUROS1 cohort[J].Journal of Clinical Oncology，2015，33（9）：992-999.

[28] Grosso F，Steele N，Novello S，et al.Nintedanib Plus Pemetrexed/Cisplatin in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma：Phase Ⅱ Results From the Randomized，Placebo-Controlled LUME-Meso Trial[J].Journal of Clinical Oncology，2017，35（31）：3591.

[29] Ellis P M，Coakley N，Feld R，et al.Use of the epidermal growth factor receptor inhibitors gefitinib，erlotinib，afatinib，dacomitinib，and icotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer：a systematic review[J].Current Oncology，2015，22（3）：e183.

[30] Mezzapelle R，Miglio U，Rena O，et al.Mutation analysis of the EGFR gene and downstream signalling pathway in histologic samplesof malignant pleural mesothelioma[J].Br J Cancer，2013，108（8）：1743-1749.

[31] Bersanelli M，Buti S.From targeting the tumor to targeting the immune system：Transversal challenges in oncology with the inhibition of the PD-1/PD-L1 axis[J].World J Clin Oncol，2017，8（1）：37-53.

[32] Buchbinder E I，Desai A.CTLA-4 and PD-1 Pathways：Similarities，Differences，and Implications of Their Inhibition[J].Am J Clin Oncol，2016，39（1）：98-106.

[33] Calabrò L，Morra A，Fonsatti E，et al.Tremelimumab for patients with chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma：an open-label，single-arm，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2013，14（11）：1104-1111.

[34] Kindler H L，Scherpereel A，Calabrò L，et al.Tremelimumab as second- or third-line treatment of unresectable malignant mesothelioma（MM）：Results from the global，double-blind，placebo-controlled DETERMINE study[J].J Clin Oncol 2016，34：8502.

[35] Krishnaswamy J K，Singh A，Gowthaman U，et al.Coincidental loss of DOCK8 function in NLRP10-deficient and C3H/HeJ mice results in defective dendritic cell migration[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2015，112（10）：3056-3061.

[36] Kindler H L，Scherpereel A，Calabrò L，et al.Tremelimumab as second- or third-line treatment of unresectable malignant mesothelioma（MM）：Results from the global，double-blind，placebo-controlled determine study[J].Lancet Oncol，2017，18（9）：1261-1273.

[37] Alley E W，Molife L R，Santoro A，et al.Abstract CT103：Clinical safety and efficacy of pembrolizumab（MK-3475）in patients with malignant pleural mesothelioma：Preliminary results from KEYNOTE-028[J].Cancer Research，2015，75（15 Supplement）：CT103.

[38] Khanna S，Thomas A，Abatedaga D，et al.Malignant Mesothelioma Effusions Are Infiltrated by CD3+ T Cells Highly Expressing PD-L1 and the PD-L1+ Tumor Cells within These Effusions Are Susceptible to ADCC by the Anti-PD-L1 Antibody Avelumab[J].Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer，2016，11（11）：1993-2005.

[39] Assan R，Kindler H L，Jahan T，et al.Phase Ⅱ clinical trial of amatuximab，a chimeric antimesothelin antibody with pemetrexed and cisplatin in advanced unresectable pleural mesothelioma[J].Clin Cancer Res，2014，20（23）：5927-5936.

[40] Treasure T，Lang-Lazdunski L，Waller D，et al.Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma：clinical outcomes of the mesothelioma and radical surgery（MARS）randomised feasibility study[J].Lancet Oncol，2011，12（8）：763-772.

[41] Van Z N，Clarke C，Henderson D，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of malignant pleural mesothelioma[J].

J Thorac Dis，2013，5（6）：E254-E307.

[42]何一兵，姜靜波，吴宏成，等.培美曲塞联合顺铂治疗八例恶性胸膜间皮瘤疗效分析[J].中国医师进修杂志，2011，34（29）：42-43.

[43] Rossini M，Rizzo P，Bononi I，et al.New Perspectives on Diagnosis and Therapy of Malignant Pleural Mesothelioma[J].Front Oncol，2018，8：91.

（收稿日期：2019-01-03） （本文编辑：程旭然）