FEV1/FVC对局限期小细胞肺癌预后的影响

梁 瑞，惠增骞，王家林，于 泳，张伯翔

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人民的生命健康，小细胞肺癌占肺癌的15%～20%，其发病迅速，临床对于预后的评估较为困难[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)与肺癌的发生发展密切相关。COPD和肺癌有着许多共同的致病相关的信号通路，如在吸烟或吸有毒物质后均会产生慢性炎性反应，引起氧化应激反应等[2，3]。因此，COPD与小细胞肺癌的预后可能密切相关。肺功能是判断气流受限增高且重复性较好的客观指标，对COPD的诊断及严重程度评价有重要意义，国外近年来的多个研究发现肺功能中第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)对非小细胞肺癌的预后有所影响[4，5]，但仍未有关于小细胞的相关研究，本研究回顾性分析109例小细胞肺癌患者，评价FEV1/FVC与临床因素、生存期及其影响因素的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析武警陕西总队医院及西安交大一附院2012-01至2015-06收治入院的小细胞肺癌患者 109例，所有患者均经病理科确诊为小细胞肺癌，排除标准：(1)小细胞肺癌确诊前经COPD相关治疗的患者；(2)间质性肺炎的患者；(3)影像学检查(包括骨显像，上腹部+胸部CT，头颅MRI)发现其有远处转移。FEV1/FVC均在治疗前进行肺功能测定得出，分组标准按照2011年慢性阻塞性肺疾病的诊断标准[6]将患者分为实验组(FEV1/FVC<0.70)及对照组(FEV1/FVC≥0.70)，两组在年龄、性别、PS评分、吸烟史、化疗、放疗周期方面无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者经4～6周期EP方案(依托泊苷80 mg/m2+顺铂30 mg/m2)治疗，在第3周期或第4周期开始时同步行放疗，放疗剂量27～30次，总剂量为54～64 Gy。

1.3 情况及随访 所有患者在经过放化疗后3～6个月定期复查，复查项目包括上腹部+胸部CT，伴相关症状或6个月行头颅MRI及骨显像，根据相关影像学检查结果回报进行远处转移及局部进展的诊断。远处转移部位包括颅脑、骨、肝脏、淋巴结、肾上腺及腹腔。无进展生存期指治疗后到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。所有患者均于放化疗后即开始随访，失访7例，最终纳入102例，随访时间为3～58个月，中位随访时间22个月，随访终点为患者死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.02软件对数据进行分析，两组的连续变量分别应用χ2检验或Fisher’s精确检验进行，应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，对于可能影响小细胞肺癌生存期的相关因素如年龄、性别、PS评分、吸烟史、化疗周期、 FEV1、FVC及FEV1/FVC等进行χ2检验，相关因素进行Logistic多因素回归分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 FEV1/FVC与临床资料的相关性 FEV1/FVC与患者死亡(P=0.008)、小细胞肺癌的局部进展(P=0.018)及远处转移(P=0.025)均有密切的相关性，FEV1(%)与患者死亡有一定相关性，但与小细胞肺癌局部进展及远处转移无关。FVC(%)与患者死亡，小细胞肺癌的局部进展及远处转移均无相关性。FEV1(%)、FVC(%)、FEV1/FVC与肿瘤体积、中性粒细胞与淋巴细胞比值均无相关性(表1)。

临床资料FEV1/FVC实验组(n=41)对照组(n=61)P死亡(n;%)0.008 有31(50.8)30(40.9) 无10(24.4)31(75.6)局部进展(n;%)0.018 有31(49.2)32(50.8) 无10(25.6)29(74.4)远处转移(n;%)0.025 有24(52.2)22(47.8) 无17(37.0)39(63.0)肿瘤体积(cm3)103±80 138±94 0.170中性粒细胞与淋巴细胞比值2.6±1.71.9±1.60.115

2.2 单因素及多因素分析 查阅相关文献，发现可能影响小细胞肺癌预后的8个因素，包括年龄、性别、PS评分、吸烟史、化疗周期、FEV1%、FVC%及FEV1/FVC，单因素分析发现化疗周期、FEV1%及FEV1/FVC对局限期小细胞肺癌的总生存期有明显影响，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。年龄、化疗周期、FEV1%及FEV1/FVC对局限期小细胞肺癌的无进展生存期有明显影响，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表2 影响局限期小细胞肺癌总生存期的单因素及多因素分析

表3 影响局限期小细胞肺癌无进展生存期的单因素及多因素分析

2.3 FEV1/FVC对局限期小细胞癌总生存期的影响 所有患者的平均生存时间为(24.4±13.7)个月，其中实验组总生存期明显缩短，最短为5个月，最长为46个月，平均为(20.5±11.9)个月，对照组总生存期为(27.0±14.2)个月，两者比较，差异有统计学意义(χ2=5.429，P<0.05，图1)。

图1 FEV1/FVC对局限期小细胞总生存期的影响

3 讨 论

小细胞肺癌是恶性程度最高的肺癌，预后较差，对化疗较为敏感，但易复发，目前对于小细胞肺癌的预后评估仍无准确的指标。本研究选取的样本仅为局限期小细胞肺癌，因为小细胞恶性程度较高，一旦远处转移，预后差，生存期短，不能进行长时间统计研究。COPD与肺癌的关系目前仍不明确，国外有研究表明，COPD与肺癌有某些相同的致病基因，这些基因可能与肺组织的更新能力异常有关[7，8]，临床表现为正常肺泡结构的破坏，导致肺气肿，严重者可能促使细胞的异常分化，形成肿瘤。另一种可能的机制是COPD患者对于外界的环境因素，如吸烟、细菌、病毒等入侵，形成的炎性反应模式较健康人更为强烈，干细胞的增生分化次数明显增加，致癌基因突变频率加大，罹患肺癌的风险增加。

COPD与非小细胞肺癌的预后研究近年来已在国外得到一定的证实。伴COPD的非小细胞肺癌患者的预后明显较不伴COPD肺癌患者预后差，且COPD对于鳞癌的影响较腺癌多[9]。这可能由于吸烟对于鳞癌预后的影响大于腺癌。FEV1和FVC按照<80%表明气道阻塞性通气障碍的存在，我们以此区分肺功能的差异，在国内COPD对小细胞肺癌预后的影响未有报道，本研究结果显示，FEV1/FVC与小细胞患者是否死亡(P=0.008)，局部进展(P=0.018)及远处转移P=0.025)均密切相关。但国外有研究表明，中性粒细胞/淋巴细胞对于小细胞肺癌的预后有影响[10]，本研究未发现肺功能与中性粒细胞/淋巴细胞，肿瘤体积有相关性。

本研究还发现，FEV1/FVC是局限期小细胞肺癌的总生存期独立影响因素，可能作为评估小细胞肺癌预后的良好指标。FEV1/FVC<0.7的患者局部进展较为迅速，且3年生存率较低。提示气道阻塞性损害可能对于小细胞肺癌的预后有一定影响。这与在非小细胞肺癌中的研究结果基本一致。Gardner等[11]发现，FEV1/FVC与非小细胞肺癌的预后密切相关，随着FEV1/FVC的减低，预后更差。Matsumoto等[12]对伴肺纤维化的小细胞肺癌中的人群进行了研究，发现伴有肺气肿的小细胞肺癌患者预后较差，但Omote等[13]发现轻-中度的COPD不能影响非小细胞肺癌患者的总生存期。这可能由于研究对象仅为43例，且两组年龄，吸烟史等有一定差异，对结果产生一定偏倚。由于本研究为回顾性单一中心研究，样本量不够大，可能对结果产生一定的偏倚，未来考虑进行多中心前瞻性研究，探索FEV1/FVC与局限期小细胞肺癌的关系。其次FEV1%、FVC%可能受到可逆性阻塞损害的影响，将这一类患者归为低FEV1/FVC组，但经治疗后可能FEV1/FVC迅速恢复，影响最终结果。

综上所述，本研究首次发现了FEV1/FVC与局限期小细胞肺癌患者预后的关系，这提示可能积极的气道管理，如戒烟、药物治疗或健康宣教等如明显改善FEV1/FVC，可能会提高局限期小细胞肺癌患者的预后。此外，鉴于COPD与小细胞肺癌的发生发展的密切关系，早期对于COPD患者进行治疗及戒烟等相关教育，可能会阻止小细胞肺癌的发生，但这仍需进一步研究所证实。