厄贝沙坦氢氯噻嗪引起血糖升高1例

戴国友，高骁君，，张文静，倪文澎

厄贝沙坦氢氯噻嗪片，为我国常用一线降压药之一[1]，该固定剂量复方用于治疗高血压，但单方厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制原发性高血压。两种药物在协同降压和利尿的同时，减少了血压反跳性升高的现象；但是长期使用厄贝沙坦氢氯噻嗪，可能出现血糖、血脂、尿酸异常或电解质紊乱，可以使机体糖耐量降低，血糖升高，抑制胰岛素释放，在出现以上不良反应时，需要评估甚至调整降压药。笔者介绍1例长期口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片降压出现血糖升高的慢性阻塞性肺病急性加重(acute exacerbation of chronicobstructivepulmonarydisease, AECOPD)患者，为临床药物治疗及药学监护提供参考。

1 病例报告

1.1 一般资料 患者，男性，90岁，体重80 kg。患者于2017-02和2018-02诊断AECOPD两次。此次因受寒感冒再次发作，咳嗽、咳痰,痰液黄色，伴发热，2018-06-19于上海市高桥社区卫生服务中心抗感染治疗，症状未见好转，进一步治疗来长海医院就诊，门诊以 COPD收入院。患者高血压病史40年，最高血压160/95 mmHg，平素规律口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片降压，血压维持在140/60 mmHg左右。前列腺增生病史15年，平素口服非那雄胺、甲磺酸多沙唑嗪。否认冠心病、糖尿病史,否认手术史。

1.2 临床检查与诊断 体温36.6 ℃，脉搏75 次/min，呼吸18 次/min，血压140/63 mmHg，神志清，精神可，睡眠可，饮食可，大小便正常。辅助检查：碳氧血红蛋白1.60%，二氧化碳分压45.20 mmg，氧分压64.30 mmHg；白细胞计数10.65×109/L，中性粒细胞计数7.90×109/L，红细胞计数3372×1012/L，血小板计数185×109/L，中性粒细胞74.2%，血红蛋白106 g/L；钠143 mmol/L，钾3.9 mmol/L，二氧化碳结合力25 mmol/L，葡萄糖9.7 mmol/L，9.4 mmol/L(复查)，尿素8.0 mmol/L，肌酐82 μmol/L；丙氨酸氨基转移酶34 U/L，门冬氨酸氨基转移酶22 U/L，总胆红素12.7 μmol/L，白蛋白39 g/L，未结合胆红素7.2 μmol/L，结合胆红素0 μmol/L;血浆D-二聚体1.15 g/ml，活化部分凝血活酶时间47.8 s，纤维蛋白原5.31 g/L。入院诊断为：(1)AECOPD；(2)高血压病2级(高危组)；(3)前列腺增生。

1.3 诊疗过程 患者为老年男性，COPD急性发作入院，根据2004ATSERS诊断和治疗标准及2017GOLD报告，患者评估为AECOPDIII级，入院后予持续低流量吸氧，哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液、盐酸莫西沙星氯化钠注射液抗感染，多索茶碱注射液平喘，福多司坦胶囊祛痰等治疗，咳嗽咳痰明显好转，病情稳定。患者入院后空腹血糖9.7 mmol/L，9.4 mmol/L(复查)，停用厄贝沙坦氢氯噻嗪片，改马来酸左旋氨氯地平片，2.5 mg，1次/d。血糖有所下降，入院第7天达标，出院血压138/75 mmHg，空腹血糖5.5 mmol/L。监测血糖、血压变化情况见图1、2。由于本文重点分析长期口服厄贝沙坦氢氯噻嗪对患者血糖的影响及原因，对AECOPD的诊治不做过多赘述。

图1 患者停用厄贝沙坦氢氯噻嗪片后空腹血糖变化

图2 患者改用马来酸左旋氨氯地平片后血压值变化

停用厄贝沙坦氢氯噻嗪片，改马来酸左旋氨氯地平片，2.5 mg，1/d(6.21)

2 讨 论

2.1 血糖升高的关联性评价 本例患者无糖尿病病史，入院后空腹血糖9.7 mmol/L，9.4 mmol/L(复查)，根据国际通用的诊断标准和分类，空腹血浆葡萄糖≥6.2 mmol/L为2型糖尿病指征之一。患者此次入院后予哌拉西林钠他唑巴坦钠、盐酸莫西沙星氯化钠抗感染，多索茶碱平喘，福多司坦祛痰。以上药物入院前均未使用，均没有引起血糖变化的不良反应报道，除盐酸莫西沙星氯化钠外，均不经P450酶代谢，无代谢相关的相互作用。在体外试验及I期临床试验中显示，莫西沙星在第一阶段生物转化经P450酶，包括细胞色素P450酶的代谢产物与其他药物无相互作用。因此，考虑排除以上药物为引起血糖升高的因素。患者前列腺增生病史15年，入院前长期服用非那雄胺、甲磺酸多沙唑嗪治疗，分别为α受体阻滞药和α1-受体阻滞药，均无血糖紊乱等不良反应，可以排除两药对患者血糖的影响。患者高血压史40年，入院前长期服用厄贝沙坦氢氯噻嗪片控制血压10余年，考虑到厄贝沙坦氢氯噻嗪引起血糖紊乱的可能性，入院后停用该药，密切监测患者血糖，血糖逐渐降低，恢复正常水平。

2.2 厄贝沙坦氢氯噻嗪引起血糖升高的机制 厄贝沙坦氢氯噻嗪片，其组分为厄贝沙坦和氢氯噻嗪(150 mg/12.5 mg)，氢氯噻嗪等噻嗪类利尿药作为抗高血压药物已被广泛用于临床，但对于血糖影响很大，其主要经P450酶代谢，较少部分通过葡萄糖醋酸酶代谢。引起血糖、血脂、尿酸异常或电解质紊乱的原因主要是其药理作用，厄贝沙坦选择性阻断AngII与AT1受体结合,抑制血管收缩和醛固酮的释放，发挥强大的降压作用。氢氯噻嗪抑制远端小管前段对水钠的重吸收，增加远端小管和集合管的Na+-K+交换作用,抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收，具有利尿作用，增加胃肠道对Na+的排泄，具有降压作用。噻嗪类利尿药对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)有一定激活作用，RAAS激活影响机体胰岛素抵抗状态[3，4]。氢氯噻嗪虽然可以控制患者的高血压，但是长期服用抑制了患者胰岛素的分泌，以及减少机体各组织利用葡萄糖，使患者的血糖升高，通常表现为在患者服药1～2个月后，患者的血糖浓度会升高，患者停药后症状会自行恢复[5]。

2.3 药学监护 本例患者因年龄较大，长期用药较多，需要综合考虑患者病情和用药情况，包括药物相互作用。药师注意到该患者无糖尿病史，入院后，血糖值高，提醒医师进一步明确患者的诊断，排除其他药物引起血糖增高的可能性。考虑口服降压药厄贝沙坦氢氯噻嗪长期服用可能导致患者出现代谢紊乱的症状，建议调整治疗方案：停用厄贝沙坦氢氯噻嗪片，选择口服马来酸左旋氨氯地平片2.5 mg，1次/d。该药为钙离子拮抗药，是降压的一线药物[6]，对老年患者效果好，该药有较长半衰期，属于长效降压药，服用频率少，平稳降压同时可以提高老年患者依从性。密切观察患者的血压、空腹血糖情况，不良反应发生情况。同时对患者进行出院带药教育，告知患者由于更换了长期服用的降压药，嘱患者注意血压变化、空腹血糖变化，出现血糖控制不良，及时告知医师。建议随访时补测糖化血红蛋白值(HbA1c)，该值作为新增糖尿病的诊断标准，HbA1c增糖尿病的诊被作为糖尿病的诊断切点，便于医师及时作出明确诊断，是治疗及评估调整降压药的重要依据。

每一类型的降压药均有其独特的降压特点，在降压的同时，也会对患者产生一系列不良反应，对患者的生理机能产生影响[1,2]。噻嗪类引发血糖升高的不良反应仍不容忽视，国外有研究显示噻嗪类利尿药致血糖增高与血钾下降[7]，但是关于服用氢氯噻嗪后机体RAAS变化与血糖变化之间的研究很少。国内的临床报道多基于该药对糖尿病患者的研究，研究的结论不统一。韩晓雷等[8]研究表明该药可以升高高血压合并糖尿病患者的血糖。张加梅[9]比较了厄贝沙坦和厄贝沙坦氢氯噻嗪片对高血压合并糖尿病患者的临床疗效，表明厄贝沙坦氢氯噻嗪片不仅能够降低患者的血压，而且相比厄贝沙坦片，不会使得患者血糖升高。同时部分临床研究显示，噻嗪类药物的剂量与不良反应有直接关系，小剂量噻嗪类利尿药口服对血糖代谢无不良影响，长期降压的治疗过程中所致的血糖升高不会引起心脑血管事件发生率的增高[10，11]。

综上所述，用药剂量、患者年龄、用药时间及原有血糖水平等均为噻嗪类所致高血糖反应的危险因素[12]，增加了临床药师对患者用药监护的挑战，需要重点关注。