4-溴-2-甲基吡啶及其衍生物的合成工艺优化研究

韩鹏杰，初雪梅，王 聪，孙坤来

(1.浙江海洋大学食品与医药学院，浙江舟山 316022；2.广西民族大学，广西林产化学与工程重点实验室，广西桂林 541000)

吡啶类化合物作为重要的结构单元，是精细化工品、医药等结构中广泛存在[1-3]。比如，4-(2’-溴乙氧基)-2，6-二(N，N-二乙胺基甲基)吡啶可作为一种高活性、易配位的有机配体在过渡金属的均相催化方面发挥关键作用[4]；天然产物中生物碱哌啶、吲哚西啶等[5]的合成，需要吡啶来构建其骨架；临床上应用的药物抗生素头孢立新、抗溃疡药奥美拉唑、降压药吡那地尔、靶向抗肿瘤药物索拉菲尼[6-9]等的合成都应用了吡啶及其衍生物。因此，吡啶类化合物的合成受到科研工作者的广泛研究[9-12]。其中4-苯基吡啶类化合物作为一些经典药物的片段，如抗抑郁药盐酸帕罗西汀 (Paroxetine Hydrochloride)，抗高血压药物硝苯地平(Nifedipine)、苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)等[13](图1)，在药物合成中也占据重要地位。鉴于4-苯基吡啶类化合物近年来在抗菌、抗病毒和抗癌方面又表现出重要作用[14-15]，同时该类化合物的合成是相关药物合成的关键步骤，将其高效的合成能为药物后期活性及深入的机制研究提供有效地保障，因此4-苯基吡啶类化合物的合成工艺研究具有重要意义和广阔的应用前景。

钯催化卤代芳烃与芳基硼酸交叉偶联的Suzuki反应是制备该类化合物的重要方法之一[16-17]。基于该类反应受芳基底物结构、碱、催化剂、反应介质、实验手段等因素的影响，往往存在反应速率慢，收率低等问题。针对这个问题，本研究通过改变反应中的碱和催化剂的组合顺序，以寻找到最优的合成反应条件，同时验证该优化条件对改变底物为4-氟苯硼酸是否具有同样的适应性。本研究以2-甲基-4-氨基吡啶(1)为原料，通过严格控制桑德迈尔反应的反应条件，高效合成中间体4-溴-2-甲基吡啶(2)，化合物2以水与1，4-二氧六环5:1为溶剂，在微波条件下(温度120℃，反应2 h)通过Suzuki偶联反应生成其衍生物。在该反应中对反应条件进行了优化，找到的最优条件为碱：碳酸钾(K2CO3)、催化剂：[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，该条件下与文献报道[18]相比收率提高30%，总收率达81%。选择微波条件不仅使偶联反应的时间大大缩短，还可降低催化剂的用量[16]，反应溶剂选择水与有机相混溶剂减少了有机溶剂的使用，符合绿色化学的理念[19]，在对环境友好的同时，降低了合成的成本，节约了反应时间。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

MCR-3A微波反应仪(郑州世纪双科仪器有限公司)；SIT501高效液相色谱(杭州赛析科技有限公司)；WBFY-201液相色谱-质谱联用仪(美国Waters公司)；400 MHz核磁共振仪(美国Varian公司)。4-氨基-2-甲基吡啶(含量95%，潍坊祥维斯化学有限公司)；碳酸钾(分析纯，北京化工厂)；碳酸铯(分析纯，北京通广精细化工公司)；1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁氯化钯(贵金属含量17.8%，浙江省冶金研究院有限公司)；二(三苯基膦)二氯化钯(贵金属含量10.5%，浙江省冶金研究院有限公司)；其余试剂均为市售分析纯。

1.2 实验与结果

4-溴-2-甲基吡啶及其衍生物合成路线如图2所示。

图2 4-溴-2-甲基吡啶及其衍生物合成路线Fig.2 Synthesis route of 4-bromo-2-methylpyridine and its derivatives

1.2.1 4-溴-2-甲基吡啶(2)的合成

在4-氨基-2-甲基吡啶(原料1)10.1 g中加48%的溴化氢水溶液165 mL，并且用干冰和丙酮混合物将温度控制在-10℃，在搅拌中以滴加的方式加入已配置好的冷却至0℃的42.67 mg·mL-1亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠7.04 g，加水至165 mL)，滴加时间为30 min，滴加完成后，升温至室温，然后搅拌16 h进行反应，TLC检测完全反应后，将反应液与4 mol·L-1的氢氧化钠溶液400 mL混合，混合液用甲基叔丁基醚萃取(150 mL*3)，合并萃取液，加入无水硫酸镁除去有机相中的水，然后用旋转蒸发仪旋干至恒重，得到淡黄色液体产品 4-溴-2-甲基吡啶(化合物 2)14.9 g，收率 95%。1H-NMR(400 Hz，CDCl3):δ 8.28(d，1H，3J=6.4 Hz，H-6)，7.32(s，1H，H-3)，7.24(d，1H，3J=6.4 Hz，H-5)，2.50(s，3H，-CH3).

1.2.2 4-溴-2-甲基吡啶衍生物：2-甲基-4-苯基吡啶(4)的合成

称取100 mg已合成好的4-溴-2-甲基吡啶(2)、105.5 mg苯硼酸、160 mg碳酸钾、42.5 mg钯催化剂Pd(dppf)Cl2加入微波管中，然后再加入1:5的1，4-二氧六环与水的混合液为溶剂，在氮气保护下密封好，放入微波反应仪中进行反应。设置条件为：温度120℃，预搅拌时间30 s，反应时间2 h。通过薄层色谱(TLC)初步检测反应基本完全，检测反应完全后再次取标样用高效液相色谱(HPLC)测定反应产物的含量，同时用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)测定产物纯度、鉴定产物分子的分子量，液相色谱显示化合物中含有杂质，将化合物过硅胶柱(200～300目硅胶)纯化(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=10:1换5:1)得到纯品2-甲基-4-苯基吡啶 83.5 mg，收率：85%。1H-NMR(400 Hz，CDCl3):δ 8.54(d，1H，3J=5.0 Hz，H-6)，7.43-7.64(m，5H，4-Ph)，7.38(s，1H，H-3)，7.32(d，1H，3J=5.0 Hz，H-5)，2.63(s，3H，-CH3).ESI-MS:m/z:169.9[M+H]+.

1.2.3 4-溴-2-甲基吡啶衍生物：2-甲基-4-对氟苯基吡啶(6)的合成

称取100 mg已合成好的4-溴-2-甲基吡啶(2)、121.2 mg的4-氟苯硼酸、160 mg碳酸钾、42.5 mg钯催化剂Pd(dppf)Cl2加入微波管中，然后再加入1:5的1，4-二氧六环与水的混合液为溶剂，在氮气保护下密封好，放入微波反应仪中进行反应。设置条件为：温度120℃，预搅拌时间30 s，反应时间2 h。通过薄层色谱(TLC)初步检测反应基本完全，检测反应完全后再次取标样用高效液相色谱(HPLC)测定反应产物的含量，同时用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)测定产物纯度、鉴定产物分子的分子量，液相色谱显示化合物中含有杂质，将化合物过硅胶柱(200-300目硅胶)纯化(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=10:1换5:1再换2:1)得到纯品2-甲基-4-对氟苯基吡啶 91.3 mg，收率：84%。1H-NMR(400 Hz，CDCl3):δ 8.51(d，1H，3J=4.4 Hz，H-6)，7.59-7.56(m，2H，-Ph)，7.30(s，1H，H-3)，7.24(d，1H，3J=4.4 Hz，H-5)，7.16-7.12(m，2H，-Ph)，2.63(s，3H，-CH3).ESI-MS:m/z:180.0[M+H]+.

2 讨论

本研究在已有实验基础上，首先对第一步桑德迈尔反应条件进行工艺优化，通过对反应温度(反应液温度控制在-10℃，后期物料加入前温度控制在0℃)的严格控制，使4-溴-2-甲基吡啶(2)收率从72%[14]提高到95%。

Suzuki-Miyaure偶联反应条件按照文献[18]报道，首先尝试K2CO3-Pd(PPh3)4条件，然而收率不高，仅为52.05%(4)。然后变更碱及催化剂类型进行尝试，反应式如图3所示，所尝试条件及得率结果如表1，通过碱及催化剂的不同组合，以此寻找最优反应条件。

图3 4-溴-2-甲基吡啶衍生物的合成Fig.3 Synthesis of 4-bromo-2-methylpyridine derivatives

表1 偶联反应条件优化及收率结果Tab.1 Coupling reaction conditions optimization and yield results

由表1可知，该偶联反应所需用的碱与催化剂的最优组合为碳酸钾(K2CO3)与[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，产物4的得率为85.18%。为证明此次研究所优化的条件具有较广泛的适应性，我们将底物改为4-氟苯硼酸加以验证。由表1结果可知，更换底物后其最优条件仍为碳酸钾(K2CO3)与[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，产物6的得率为83.94%。分析结果可知，碱的类型对本实验结果影响不大，K2CO3略优于Cs2CO3，而催化剂类型对产物得率影响很大，催化剂Pd(dppf)Cl2的催化效率明显大于Pd(PPh3)4。

由此可知，我们经过两步反应，可快速高效制备出2-甲基4-苯基吡啶(4)及其衍生物。经优化后，最佳反应条件为碳酸钾(K2CO3)与[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，且也证实了该反应条件对底物适应性广，对以后该类型的反应也有一定的借鉴意义。此外，我们在反应中采用了微波技术，使反应时间大幅缩短；对溶剂的选择是1，4-二氧六环：水为1:5，水为主要介质，符合绿色化学的理念[19]，应用绿色溶剂，水为介质，在对环境友好的同时，降低了合成的成本，节约了反应时间。