初步探讨三种腹水/血清肿瘤标志物对腹膜假粘液瘤的诊断价值

马福存，柏明见，何美琳，卢一艳，梁国威，宋 燕

（航天中心医院，1.检验科，2.病理科，北京100049）

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一种以黏液蛋白性腹腔积液和弥漫性种植于腹膜表面的黏液蛋白性瘤为特点的综合征，该病进展缓慢，临床症状不典型，误诊率高且易复发，早期诊断和治疗可以明显改善患者预后［1］。PMP患者中腹腔充有大量胶样黏蛋白形成假性腹水［2］。由于本病临床上少见，文献报道较少，且临床发病率仅为（1～2）/100万［3］。笔者的医院自从开设了黏液瘤科以来收治了大量的PMP患者，为收集患者的相关资料提供了很大的方便。临床上诊断PMP较为困难，既往研究提示血清肿瘤标志物对PMP有一定的诊断价值，其中血清CEA、血清CAl25、血清CAl99对疾病的灵敏度分别是89.3%、89.3%、78.6%，特异性分别为100.0%、98.1%、98.1%［4］，但该实验的设计有一定的缺陷，一是选择对照组，对照组需要选择疾病对照组，而不是以健康人群作为对照组，二是研究时限短，样本量偏小，病例组只有28例，因此需要更严谨的研究设计及更大的样本量来评估血清肿瘤标志物对PMP的诊断价值。本研究首先对常见血清肿瘤标志物（如血清CEA、血清CA19-9、血清CA125）对PMP的诊断价值进行讨论，与既往研究结果［4］进行比较分析；其次，PMP患者常合并腹水表现，本研究拟进一步探讨腹水CEA/血清CEA、腹水CA19-9/血清CA19-9、腹水CA125/血清CA125对PMP的诊断价值，并与上述血清肿瘤标志物进行比较。最后，依据疾病组患者的病理报告把102例患者根据第4版《WHO消化系统肿瘤分类》分为高级别组和低级别组，比较两组间肿瘤标志物差异有无统计学意义。

材料与方法

1 研究对象

病例组：2015年1月至2018年1月本医院黏液瘤科收治的腹膜黏液瘤患者102例，患者年龄27～86岁，平均56.8±11.0岁，其中男性37例，女性65例。疾病对照组：2015年1月至2018年1月本院收治的46例由腹部疾病产生腹水的患者，包括肝恶性肿瘤8例，胰腺恶性肿瘤4例，各种原因导致的肝硬化9例，上消化道穿孔2例，肺部疾病3例，肺癌3例，细菌性腹膜炎2例，胃恶性肿瘤4例，卵巢恶性肿瘤2例，食道癌2例，其他原因导致的腹部疾病7例（肝功异常，肾功异常、心力衰竭等），年龄29～92岁，平均年龄68.0±15.2岁，其中男性27例，女性19例。根据病理结果把PMP组分为高级别组（n＝35）和低级别组（n＝67），比较两组间肿瘤标志物差异有无统计学意义。

2 标本采集与测定

所有的研究对象采集静脉血及腹水2～3mL，3000r/min，离心10min。采用化学发光测定所有研究对象腹水和血清的CEA，CA19-9和CA125（美国雅培公司，i2000），检测所用试剂、定标及质控品均由原厂家配套提供，并严格按照说明书操作。

3 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学处理，非正态分布数据以四分位数间距表示，并转换为自然对数后进行比较。ROC曲线评价体系采用Medcalc软件分析，绘制箱型图是用GraphPad Prism7.0软件。采用ROC曲线评价利用上述肿瘤标志物对PMP的诊断，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

腹膜假黏液瘤病例组和疾病对照组中腹水CEA/血清CEA、腹水CA19-9/血清CA19-9、腹水CA125/血清CA125、血清CEA、血清CA19-9、血清CA125水平表达情况如表1所示。腹膜假黏液瘤病例组和疾病对照组的表达差异均有统计学意义（P＜0.001），结果分析见图1（A-F）（图中数据为转化后的自然对数值）。腹膜假黏液瘤病例中高级别组和低级别组腹水CEA/血清CEA、腹水CA19-9/血 清CA19-9、腹水CA125/血清CA125、血清CEA、血清CA19-9、血清CA125水平表达情况如表2所示，在高级别组和低级别组中腹水CEA/血清CEA差异有统计学意义（P＜0.05）、而腹水CA19-9/血清CA19-9、腹水CA125/血清CA125、血清CEA、血清CA19-9、血清CA125的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 3种肿瘤标志物在两组间的表达情况［M（P25，P75）］

图1 腹膜假黏液瘤病例组和疾病对照组的表达

表2 3种肿瘤标志物在PMP高级别组和低级别组中表达情况［M（P25，P75）］

2 ROC曲线分析

采用ROC曲线分析腹水CEA/血清CEA、腹水CA19-9/血清CA19-9、腹水CA125/血清CA125、血清CEA、血清CA19-9、血清CA125对腹膜假黏液瘤诊断的灵敏度和特异性，结果显示见图2和表3

图2 6种检测指标对腹膜假黏液瘤诊断的ROC曲线图

表3 肿瘤标志物对腹膜假黏液瘤诊断的灵敏度和特异性

讨 论

PMP通常被描述为腹腔内黏液性腹水积聚，以引起腹部膨隆为特征，腹腔内胶冻样物被称作假黏液，其化学成分为各种类型的黏蛋白［5］。该病来源较多，如阑尾、卵巢、结直肠、胰腺［6］等，但目前认为绝大多数病例来源于阑尾［5］。很多报道认为在女性PMP多来自卵巢的黏液性肿瘤［7］，而RONNETT和SEIDMAN［8］认为来源于卵巢的腹膜黏液性肿瘤只起源于卵巢的成熟性囊性畸胎瘤破裂，而不是卵巢的黏液性肿瘤。第4版《WHO消化系统肿瘤分类》中将PMP分为低级别和高级别两类，它们有着不同的生物学行为［9］。腹膜黏液性肿瘤虽然有着良善的细胞学特征，但是其生物学行为常常是恶性的。因为其容易广泛累及周围器官，而造成手术难以切除干净，容易复发。其预后和很多因素相关，如患者年龄、实质器官的累及等［10］。

由于临床发病率低、医生经验不足、临床表现不典型，且缺乏特异的检查方法，因此PMP几乎很少在术前确诊。大部分患者是因为阑尾炎、盆腔炎或妇科肿瘤行手术时或依据术后病理检查才确诊。影像学检查辅助诊断PMP的正确率低，当腹腔内充满黏液时，B超和CT检查对PMP诊断率更低，而MRI检查对PMP分期中的作用还待进一步研究［11］。目前，在腹膜假黏液瘤患者中，血清的肿瘤标志物的检测，有助于临床进行疾病筛查、治疗、复发观察常用的指标。

本研究发现PMP组血清CEA、血清CA19-9水平明显高于对照组，差异有统计学意义，与既往研究［4］结果类似，但是上述肿瘤标志物对PMP诊断的灵敏度与特异性明显低于既往研究［4］的结果，考虑是对照组选择的原因，ROC曲线下面积比较分析显示，血清CEA对PMP的诊断价值优于血清CA19-9，差异有统计学意义。既往研究［4］对上述肿瘤标志物诊断PMP的阳性预测值进行了计算，考虑本病发病率极低，计算阳性预测值的实际应用价值较小，因此本研究没有进行阳性预测值的计算。本研究发现PMP组血清CA125水平明显低于对照组，差异有统计学意义，ROC曲线下面积比较，血清CA125对PMP的诊断价值优于血清CA19-9，差异有统计学意义，而血清CA125对PMP的诊断低于血清CEA，差异没有统计学意义。综上，上述三种肿瘤标志物中血清CEA，血清CA125对PMP的诊断价值较高，血清CA19-9次之。

通过文献检索，发现目前并没有针对腹水肿瘤标志物对PMP诊断价值的研究，本研究发现PMP组腹水CEA/血清CEA、腹水CA19-9/血清CA19-9、腹水CA125/血清CA125明显高于对照组，差异有统计学意义，其对PMP诊断的灵敏度与特异性如表3所示。通过ROC曲线下面积比较分析对PMP的诊断价值中腹水CEA/血清CEA优于腹水CA19-9/血清CA19-9，腹水 CA19-9/血清 CA19-9 优于腹水CA125/血清CA125，差异均有统计学意义，所以上述腹水肿瘤标志物/血清肿瘤标志物中腹水CEA/血清CEA对PMP的诊断价值最高，腹水CA19-9/血清CA19-9次之，腹水CA125/血清CA125最差。进一步发现，对PMP的诊断中腹水CEA/血清CEA与优于血清CEA、血清CA19-9、血清CA125，差异性均有统计学意义。综上，腹水CEA/血清CEA对PMP的诊断价值最好。

通过文献检索，发现既往研究［12］中，多数根据第4版《WHO消化系统肿瘤分类》，通过病理学分析，将PMP分为高级别组和低级别组。本研究在此基础之上对两组间血清和腹水的肿瘤标志物进行比较分析，结果如表2所示，提示腹水CEA/血清CEA在区别高、低级别的腹膜假黏液瘤方面具有一定的价值。

本研究不足处有以下几点：一是研究为回顾性研究，并非前瞻性研究，后续可增加前瞻性研究，进一步验证上述肿瘤标志物对PMP的诊断价值；二是研究应进一步扩大样本量，增加研究结果的准确性；三是为了提高对腹膜假黏液瘤的诊断价值，后续研究还可以把其它腹水肿瘤标志物与相应的血清标志物进行比较，更好的完善对腹膜假黏液瘤的诊断。

综上所述，在血清、腹水的三种肿瘤标志物中腹水CEA/血清CEA对PMP的诊断价值中最高，其对区别高级别组和低级别组的PMP有一定的价值，提示在临床实践中应重视腹水CEA/血清CEA对PMP的诊断价值。