培门冬酶联合CHOP治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床观察

钟 敏，苏群豪，胡 敏，徐 璐，陶 石

（海南医学院第一附属医院血液内科，海南 海口570102）

弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中是最常见的类型，近年来的发病率和病死率均呈逐步升高的趋势［1］。CHOP方案是弥漫大B细胞淋巴瘤患者最常用的化疗方案，治愈率为30%～35%，5年总生存率为30%～40%，对癌细胞的杀伤效果确切［2］。但是，化疗药物会给患者的各器官造成损害，会对化疗耐受性以及化疗效果造成不利影响［3］。作为一种新型的门冬酰胺酶制剂，培门冬酶凭借使用操作方便、疗效可靠以及过敏反应少等显著优势，被广泛应用在急性淋巴细胞性白血病及NK／T细胞淋巴瘤的临床治疗中，但有关此种药物应用在淋巴瘤中的研究报告比较少［4］。在下列研究中，我们分析了培门冬酶联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及对免疫功能的影响。

材料和方法

1 一般资料

选取2014年6月至2017年12月我院住院治疗的120例晚期弥漫大B细胞淋巴瘤患者为研究对象，入选标准：①均经病理学证实为弥漫大B细胞淋巴瘤；②首次化疗患者；③无明显的化疗禁忌［3］；④无过敏特质，能配合治疗。排除标准：①存在其他脏器肿瘤；②精神疾患不能配合治疗，资料不完整。入选对象随机分为观察组及对照组，各60例，观察组男36例，女24例；患者年龄42～66岁，平均62岁；按Ann Arbor分期：Ⅲ期35例、IV期25例；根据免疫组化CDl0、MUML、Bcl-6表达结果，按照Hams分型标准进行分组：GCB型15例，non-GCB型共45例。对照组男35例，女25例；患者年龄43～68岁，平均61岁；分期：Ⅲ期37例、IV期23例；按照Hams分型标准进行分组：GCB型12例，non-GCB型共48例。两组患者一般资料比较，无显著差别（P＞0.05），具有可比性。所有入选对象均签定知情同意书，并上报医院伦理道德委员会批准。

2 治疗方法

对照组采用CHOP方案化疗，给予环磷酰胺750mg／m2，第1天静脉滴注；长春新碱1.4mg／m2，第1天静脉滴注；吡柔比星50mg／m2，第1天静脉滴注；泼尼松100mg，第1～5天口服，治疗21 d为1个疗程。观察组在对照组治疗的基础上加用培门冬酶2500IU／m2，于化疗第1天肌肉注射，治疗3周期后评估疗效。

3 观察指标

3.1 化疗效果：按照非霍奇金淋巴瘤国际疗效判断标准［5］完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、进展（PD）。总有效率 ＝（CR+PR）／总数×100%。

3.2 流式细胞仪检测外周血相关指标 清晨抽取静脉血2mL，加入EDTA-K2抗凝管，取EDTAK2抗凝血标本100μL放人样品测定管，分别加入三色标记的单克隆抗体（CD3／FITC，CD4／APC，CD8／PE）10μL，常温避光孵育30 min；PBS洗涤2次；去除红细胞，离心弃上清，0.3mL PBS重悬细胞，FACS Calibur流式细胞仪检测。

3.3 不良反应 按照美国国家癌症研究所-常见不良反应标准（NCI-CTC）标准进行分级，共分0～Ⅳ级［5］。0级：没有明显不良反应或轻微，暂时不需要处理；Ⅰ级：症状仅需要局部治疗，生活轻度受限；Ⅱ级：无生命危险，住院时间增加，发生残疾，生活显著受限；Ⅲ级：有生命危险，需要立即处理。

4 统计学处理

本次研究数据使用SPSS13.0软件分析，临床疗效、不良反应使用%表示，组间χ2检验；外周血免疫细胞亚群水平使用（）表示，组间t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效比较

观察组临床有效率（55／60，91.7%）高于对照组（42／60，70.0%），差异具有统计学意义（χ2＝9.58，P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较（n，%）

2 外周血免疫细胞亚群的含量

治疗前各组CD3+T、CD4+T、CD8+T细胞百分比和CD4／CD8比值无差别（P＞0.05），两组治疗后CD3+T、CD4+T细胞百分比、CD4+T／CD8+T比值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后T细胞及亚群比较（）

表2 两组治疗前后T细胞及亚群比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 例数 时间 CD3+T CD4+T CD8+T（%）CD4+T／CD8+T观察组 60 治疗前56.26±4.38 33.46±6.13 23.31±6.09 1.61±0.21治疗后 59.14±7.74△ 34.51±6.53△ 22.21±5.43△ 1.71±0.32△对照组 60 治疗前 56.41±5.29 33.49±6.09 23.46±7.03 1.63±0.44治疗后 42.87±9.31* 24.33±5.63* 33.17±9.73* 1.34±0.51*

3 两组患者不良反应

两组患者出现的不良反应主要为消化道反应及骨髓抑制方面，包括白细胞减少、恶心、呕吐、食欲下降等。观察组白细胞减少发生率为78.3%（47／60），其中Ⅲ ～Ⅳ度仅3.3%（2／60）；对照组为88.3%（53／60），其中Ⅲ ～Ⅳ度为6.7%（4／60），差异有统计学意义（P＜0.05）。其余不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生情况［n（%）］

讨 论

弥漫大B细胞淋巴瘤是侵袭性淋巴瘤中最常见的类型，其发病率逐年升高，严重危害人类健康。在治疗方面，由于利妥昔单抗价格较昂贵及其耐药率的增加，限制了其在临床上的应用。目前临床上绝大多数的弥漫大B细胞淋巴瘤患者选择CHOP方案化疗，其近期疗效约50%～63%，5年总生存率约为40%～50%，但是容易复发和耐药［6-7］。如何制定个体化的治疗策略，是国内外学者需要解决的问题。

培门冬酶（PEG-Asp）是一种新型、长效门冬酰胺酶制剂，对比天然门冬酰胺酶，免疫原性更低、不容易发生变态反应、不良事件更少和药效持续时间长、使用更简便［9-12］。目前国内外已有较多的临床研究将培门冬酶用于结外NK／T细胞淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病的治疗，并且疗效较好，安全性高。研究［13］表明，对于ALL，给予2500 U／m2PEG-Asp治疗，患者骨髓中原幼淋巴细胞清除迅速，完全缓解率高，耐药及不良事件更少。但培门冬酶用于淋巴瘤报道较少［14-17］，有研究显示培门冬酶用于2例复发难治性结外NK／T细胞淋巴瘤，结果显示培门冬酶治疗是有效的，且显示了其良好耐受性同［18］。张克等［19］研究表明，PEG-Asp治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗有效率达60.0%。我们观察了PEG-Asp联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效，结果发现有效率达80.0%，显著高于单用CHOP方案化疗组（P＜0.05）。

常规化疗基础之上增加新的药物，其安全性应主要考虑两个方面：药物本身的毒性及增加化疗不良反应与否。大量的药物临床试验证实，培门冬酶的主要不良反应主要表现在凝血功能异常，肝功能不全等，但程度较为轻微，对症治疗后多能恢复正常，无死亡病例［10-13］。我们研究结果提示PEG-Asp联合CHOP方案治疗时并不显著增加不良事件的发生种类、人次，提示培门冬酶辅助治疗弥漫大B细胞淋巴瘤不明显增加毒副反应，其用药安全性较好。

化疗药物不仅对肝肾造成损害，还能破坏人体的免疫屏障，引起免疫细胞合成降低。T细胞根据表型不同分为CD3细胞、CD4细胞、CD8细胞三类，在正常情况下，这三类细胞处于平衡状态，其中CD3细胞是全T细胞标志，CD4细胞具有辅助前细胞的功能，CD8细胞则具有抑制诱导及细胞毒性功能［20-21］。我们对上述三种免疫细胞含量的分析发现：观察组患者治疗后外周血中CD3+T、CD4+T细胞百分比，CD4+T／CD8+T比值与治疗前比较差异无统计学意义，对照组患者治疗后外周血中CD3+T、CD4+T细胞百分比，CD4+T／CD8+T比值显著低于治疗前。这就说明联合使用培门冬酶能够有效保护结弥漫大B细胞淋巴瘤患者的免疫功能，治疗后外周血中免疫细胞的数量会发生明显降低。分析原因可能与培门冬酶降低了人体对其的免疫识别能力，减轻骨髓对淋巴细胞的抑制作用，促进生成更多的免疫细胞，但具体机制尚需要进一步研究。

综上所述，培门冬酶联合CHOP方案能够改善弥漫大B细胞淋巴瘤的化疗效果、减轻化疗药物对肝肾功能的损伤以及免疫功能的抑制。