治疗急性髓系白血病新药(glasdegib)——格拉吉布

陈本川

(湖北丽益科技有限公司，武汉 430205)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是严重威胁人类健康的重大疾病，是造血干细胞与祖细胞的恶性克隆性疾病，为骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生，形成一类有高度异质性，涉及复杂的遗传学及分子生物学异常，衍变为快速增殖，危及生命的造血系统恶性肿瘤疾病。最常见的儿童及成人AML，年发病率为每10万人3～4例，并随年龄的增长而上升，50岁开始明显上升，60～69岁达高峰，男性的发病率也明显高于女性；5年的生存率≤25%。预计美国2017年将有21 380例新确诊为AML，10 590例可能死于AML[1-2]。Glasdegib游离碱是药物的有效成分，暂译名为格拉吉布，也译为格拉德吉、格拉地吉、格拉斯吉布等，代号为PF-04449913。英文化学名为1-((2R，4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl) -3-(4-cyanophenyl)urea，中文化学名为1-((2R，4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲。临床使用的片剂是格拉吉布的马来酸盐(glasdegib maleate)，也是glasdegib(格拉吉布)的稳定成分，以下除特别说明，均简称为格拉吉布。glasdegib(格拉吉布)由美国辉瑞制药有限公司首先研制，是靶向Smoothened(SMO) 蛋白质受体Hedgehog信号通道的抑制药，与小剂量阿糖胞苷(cytarabine)化疗药联用，用于治疗AML。格拉吉布于2017年6月28日被美国食品药品监督管理局(FDA)指定为治疗AML罕用药(Orphan)，欧盟(European Union，EU)于2017年10月16日也授予英国辉瑞欧洲公司治疗AML罕用药的认定。辉瑞制药公司于2018年6月27日向美国FDA提出格拉吉布新药上市申请，FDA接受了该公司的口服格拉吉布与小剂量阿糖胞苷联用治疗未经接受治疗的成人AML的新药申请，并给予突破性治疗组合用药罕见疾病用药的认定及享受优先审评的待遇，及决定该处方药从2018年12月为使用者费用法案(prescription drug user fee act，PDUFA)的目标日期。FDA于2018年11月2日批准上市，作为新确诊的及同时存在其他疾病，不适合进行强化诱导化疗的AML成人患者一线治疗药物；这是迄今首个，也是唯一获得FDA批准治疗AML的SMO 蛋白质受体Hedgehog信号通道抑制药，片剂的商品名为Daurismo®[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对格拉吉布进行致癌性研究。格拉吉布无基因毒性，体外试验细菌回复突变Ames试验和人淋巴细胞染色体畸变试验及体内大鼠微核试验均为阴性[1-3]。

1.2对生殖能力的影响 根据非临床安全性观察的结果，表明格拉吉布对大鼠的生殖功能有潜在的损害作用，应建议男性患者在治疗前设法寻求有效地保留生育功能。给雄大鼠多次喂饲格拉吉布50 mg·kg-1·d-1，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，此剂量相当于人用推荐剂量，每天1次，口服格拉吉布片100 mg的6.6倍药物接触量，雄大鼠出现包括睾丸在内的生殖系统不良退化，轻度至严重的精子生成机能低下，部分至完全丧失精原细胞、精母细胞和精子细胞及睾丸退化；精子生成机能低下不可恢复，而睾丸退化可恢复。在孕大鼠和孕兔器官形成期喂饲格拉吉布100 mg·kg-1·d-1，对胚胎-胎仔有毒性反应。给大鼠和兔分别喂饲格拉吉布50和5 mg·kg-1·d-1，大鼠按峰浓度(Cmax)估算，母鼠接触的药量相当于人用推荐剂量的4倍，母兔接触的药量按AUC估算，相当于人用推荐剂量的3倍，导致胚胎致死率增加，植入后丢失率上升，活胎数下降。给大鼠喂饲格拉吉布的剂量≥10 mg·kg-1，按Cmax估算，约为人用推荐剂量的药物接触量0.6倍和给兔喂饲格拉吉布的剂量≥5 mg·kg-1，将导致胎仔发育异常和出现畸形，包括颅面、肢体、足趾、躯干、尾巴和头畸形、大脑膨胀、眼睛错位和畸形，小舌、上腭、牙齿和内脏缺失，隔膜疝气、水肿、心脏缺陷、肋骨和脊椎异常等结构畸形或缺失[1-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 格拉吉布是glasdegib通路有效的和选择性的抑制药，通过与跨膜蛋白Smoothened(SMO)受体结合而抑制hedgehog信号通道的转导。hedgehog信号通道在进化过程是高度守恒的通道，参与神经和皮肤干细胞的维护。在glasdegib通路中，特定配体与跨膜受体补丁(ptch1)的结合，使转录调节因子(transcriptional regulator 11，GL11)和GL12激活，并通过跨膜蛋白SMO介导的信号调节基因表达。Hedgehog信号通道的异常激活是与AML的发病机制密切相关，对该信号通道的修饰将产生高增殖状态[1-3]。

2.2药效学

2.2.2心脏电生理学 在一项纳入36位健康受试者的试验，进行随机、单次剂量、双盲、4道交叉，安慰药和开放标签的阳性药盐酸莫西沙星对照研究中，单次口服格拉吉布150 mg，达到临床推荐剂量的血浆药物浓度，与服最大安慰药及基线比较，QT间期延长为8 ms，90%CI=(6，10) ms； 单次口服格拉吉布300 mg，达到临床推荐剂量2倍的血浆药物浓度，QT间期延长为13 ms，90%CI=(11，16) ms。QT间期延长与格拉吉布的血浆药物浓度呈正相关，但对QT间期延长的影响并不明显[1-3]。

2.3药动学 口服格拉吉布的剂量为5～600 mg，每天一次，相当于临床推荐剂量的0.05～6倍，达到Cmax和服药间隔的(AUCtau) 与服药剂量呈正相关。每天服药一次，8 d后血浆药物浓度达到稳态，格拉吉布的中位蓄积比为1.2～2.5。癌症患者每天1次，口服格拉吉布100 mg，Cmax的几何均值与几何变异系数(coefficient of variation，CV) 为1252 ng·mL-1(44%)，AUCtau为17 210 ng·h·mL-1(54%)[1-3]。

2.3.1吸收 口服格拉吉布100 mg，每天一次，绝对生物利用度均值为77%，达到稳态Cmax的时间(tmax)均值为(1.3～1.8)h。进食高热高脂餐时服药[(总热量3344～4180 J，1.0 J=0.24 cal)]，其中，2090～2508 J来自脂肪，1045 J来自碳水化合物和62 7 J来自蛋白质，AUC的时间推移到无穷远(AUCinf)减少16%，Cmax降低31%[1-3]。

2.3.2分布 在体外，91%格拉吉布与人血浆蛋白结合，血液系统恶性肿瘤患者的表观分别容积(Vz/F)几何均值与CV为188 L(20%)[1-3]。

2.3.3消除 血液系统恶性肿瘤患者口服格拉吉布100 mg，每天一次，半衰期(t1/2)均值与标准差(Standard Deviation，SD)为17.4 h(3.7)；表观清除率均值与CV为6.45 L·h-1(25%)[1-3]。

2.3.4代谢 格拉吉布主要通过CYP3A4酶途径代谢，CYP2C8和UGT1A9酶代谢量很少。血浆中总循环中与格拉吉布有关的药物占69%[1-3]。

2.3.5排泄 单次口服带放射性的格拉吉布，49%的服药剂量从尿中回收，有17%是原形药；42%的服药剂量从粪便回收，有20%是原形药[1-3]。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄 25～92岁、性别、体质量43.5～145.6 kg和轻度肝损伤 [总胆红素≤正常值上限(ULN)]和天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN，或总胆红素为 1.0～1.5倍ULN及AST为任意值 或轻至中度肾损伤患者，肌酐清除率[Ccr=30～89 mL·(min)-1]格拉吉布的药动学均无临床意义的影响；但对于中度肝损伤患者(总胆红素为1.5～3.0倍ULN和 AST为任意值)或严重肝损伤患者(总胆红素>3倍ULN和AST为任意值)及严重肾损伤患者 [Ccr=15～29 mL·(min)-1] 格拉吉布的药动学性质尚不清楚[1-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司计划开展Glasdegib(PF-04449913)治疗AML临床试验8项，纳入1374例，其中，Ⅰ期临床2项96例，Ⅱ期临床5项558例，Ⅲ期临床1项720例，在FDA批准上市之际，Ⅰ～Ⅱ临床试验基本完成，有4项试验尚在数据处理中。研发公司公开临床试验结果只有2项Ⅱ期临床，分别为临床试验编号NCT01546038及NCT01546038；代号为BRIGHT 1019，临床试验编号为NCT03416179的Ⅲ期临床正在进行中，预计将于2021年6月13日完成主要临床试验。此项临床试验研究已在Journal of clinical oncology 2018，36(15)增刊，S TPS7073对研究计划做简要介绍[4]。

3.1.1临床试验入选标准 ①根据世界卫生组织(WHO) 2016年修订的《急性髓系白血病分型》标准，未经治疗的受试者，包括由骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS) 或其他前驱血液病(antecedent hematologic disease，AHD)引起的AML和先前经细胞毒性治疗或放疗后的AML及继发性AML。②年龄≥ 18岁。③器官功能正常：血清AST和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤ 3倍正常值上限(ULN)，因基础恶性肿瘤导致肝功能异常的受试者除外。血清总胆红素≤ 2倍ULN。证明患有吉尔伯特综合征(Gilbert's syndrome)的受试者除外。肌酐清除率估算值≥30 mL·(min)-1。④ fridericia公式校正的QTc间期(QTcF) ≤ 470 ms。⑤所有抗癌治疗(除非特别说明)应在进入研究前停用≥ 2周，例如：靶向化疗、放疗、研究用抗癌药物、激素、盐酸阿那格雷(anagrelide hydrochloride)或细胞因子治疗。为了控制快速进展的白血病，可在格拉吉布首次给药前服用全反式维甲酸(all-trans-retinoicacid，ATRA)、羟基脲和(或)白细胞分离术；在首次给药后也可最多使用 1 周。⑥有生育潜力的女性受试者，在筛选时血清或尿液孕检为阴性，最小灵敏度为25 U·L-1或人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)当量单位为阴性。⑦有生育潜力及妊娠风险的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间及服阿扎胞苷、阿糖胞苷和柔红霉素末次剂量和格拉吉布或安慰药末次剂量后180 d内采用至少一种高效避孕方法。⑧无生育能力的女性受试者需至少满足以下一项标准：接受过子宫切除和/或双侧卵巢切除术，且有病历记载；已得到医学确认的卵巢功能衰竭；达到绝经后状态，其定义为停止正常月经至少连续12个月，且无其他病理或生理原因；可根据绝经后的血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平确认。所有其他女性受试者，包括输卵管结扎的女性受试者，均视为有生育能力。⑨同意采集唾液样本作为生殖细胞系对照物，除非当地法规或伦理委员会(ethics committee，EC) 决议禁止。⑩受试者亲笔签署知情同意书，愿意并能遵从研究访视安排、治疗计划、实验室检查和其他程序，包括骨髓评价[3，5-6]。

3.1.2临床试验排除标准 ①根据WHO 2016年修订的《急性髓系白血病分型》标准，患有急性早幼粒性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)和伴有PML-RARA融合基因的APL受试者。②伴有BCR-ABL1或 t(9；22)(q34；q11.2)基因为唯一异常的AML，复杂遗传学，可能包括 t(9；22)基因细胞遗传学易位。③患有活动性CNS白血病的受试者。④入组研究前4周内和(或)在研究期间参与其他在研药物的Ⅰ-Ⅳ期临床研究。⑤血小板或红细胞浓缩液输注难治性的受试者，或拒绝血液制品支持治疗的患者。⑥患有另一种活动性恶性肿瘤(基底细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌和原位宫颈癌除外)，且正在接受治疗的受试者。既往已患过或并发恶性肿瘤，将根据具体病情予以考虑。⑦当前或之前6个月患有心肌梗死、先天性QT长间期综合征、尖端扭转型室性心动过速、症状性心律失常(包括持续室性快速心律失常)、右束或左束支传导阻滞或双束支传导阻滞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)，纽约心脏学会评为Ⅲ级或Ⅳ级、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或症状性肺栓塞及心率为<50次·min-1的心动过缓。⑧患有不涉及AML，危及生命或有临床意义的和不受控的活动性全身感染受试者。⑨左心室射血分数(LVEF) < 50% 的受试者，仅排除不参与强化化疗研究。⑩柔红霉素蒽环类药物累积剂量≥550 mg·(m2)-1，仅排除不参与强化化疗研究。有吸收不良综合征或其他按研究者判断可能明显影响研究药物吸收的状况，如胃切除术、胃束带术、Crohn's病及不能或不愿吞服片剂或胶囊。当前正服用或预期需服用强CYP3A4/5诱导药。合用中草药制剂。研究治疗开始前4周内曾行重大手术或接受放疗。有病历记载或怀疑对下列药物及其组分有超敏反应者，如分配到加强化疗组的受试者对阿糖胞苷(不含发热或药疹，但包括小脑不良反应)或柔红霉素；分配到非加强化疗组的受试者对阿扎胞苷或甘露醇。目前有药物或乙醇滥用。其他急性或慢性医疗或精神病状态，包括近期(上一年)或目前有自杀意念或行为及实验室检查异常，可能增加与参与研究或研究用药服药的相关风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类受试者不宜进入本研究。妊娠妇女或哺乳期妇女[3，5-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 总生存期，时限为从随机化之日至任何原因导致受试者死亡的时间间隔[3，5-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①用安德森症状评估量表(MD Anderson Symptom Inventory，MDASI)对AML和MDS受试者问卷测定疲乏评分，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。评分等级为0～10，0分为无症状，10分最差。②完全缓解(complete response，CR)，包括通过多参数流式细胞术评估带有微小残留疾病(minimal residual disease，MRD)，即CR-MRD阴性(CR-MRD-)，时限为末次剂量后2年。应答率的定义为2017年欧洲白血病网(European Leukemia Net，ELN)推荐。③缓解持续时间，其定义为CR持续时间，包括CR-MRD-或CR与伴有部分血液学恢复的不全的CR的持续时间和CR的比率，时限为末次剂量后2年。应答持续时间的定义为2017-ELN推荐。CR的应答时间，包括CR-MRD-与CR应答时间的比率，时限为末次剂量后2年。应答时间的定义为2017-ELN推荐。⑤无不良事件生存期(FES)，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。⑥用MDASI对AML/MDS模块(MDASI AML/MDS)报告患者评分结果，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。⑦根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)4.03 版划分不良事件的等级，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。⑧根据 NCI CTCAE 4.03 版划分实验室检测异常的等级，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。⑨对于强化化疗用药组，分析药物血浆谷浓度(Ctrough)，时限为诱导治疗期第1天，给药后1和4 h取药动学分析样品；诱导治疗第10天，给药前、给药后1和4 h；联合用药每个疗程的第1天，在给药期、给药后1和4 h。⑩QTc间期，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。根据患者整体印象变化量表(patient global impression of change，PGIC) 报告患者检测结果(patient reported outcomes，PROs)，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。根据欧洲QoL 5维问卷量表5级版(EQ-5D-5L)询问最能描述健康状况的信息，报告患者的结果(patient outcomes，PRO)，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。根据患者整体症状印象量表(patient global impression of symptoms，PGIS)询问白血病症状信息，报告PRO，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡。带有不完全血液学恢复的完全缓解率(CRi)，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡；Cri的定义为2017-ELN推荐。形态学无白血病状态，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡，应答率的定义为2017-ELN推荐。部分缓解(partial remission，PR)，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡；PR的定义为2017-ELN推荐。在非强化化疗试验，带有部分血液学恢复的CR，时限为5年，从最后一组受试者随机试验至同意退出研究或死亡；CR的定义为2017-ELN推荐。在强化化疗试验，检测格拉吉布血浆药物的Ctrough，时限为诱导疗程的第10天和联合用药每个疗程的第1天，在每天多次给药达到稳态时测定。在非强化化疗试验，检测格拉吉布Ctrough，时限为第一疗程的第15天，第2和第3疗程的第1天，在每天多次给药达到稳态时检测[3，5-6]。

3.2临床试验一 研究代号为BRIGHT AML 1003，临床试验编号为NCT01546038是一项随机、开标、多中心的Ⅱ期临床试验研究，评价格拉吉布联用小剂量阿糖胞苷治疗AML或不适合于强化化疗的MDS的疗效。招募132例AML和MDS患者，按2：1随机分为格拉吉布联用小剂量阿糖胞治疗组(n=88，简称A组)，口服格拉吉布100 mg，每天1次，一个疗程28 d，于每个疗程的前10 d联用皮下注射阿糖胞苷20 mg，一天2次，连续治疗，直至疾病进展或不能耐受的不良反应。小剂量阿糖胞对照组(n=44，简称B组)，皮下注射阿糖胞苷20 mg，一天2次，疗程28 d[3，5]。

3.2.1患者疾病基线特征 A组(n=88)，B组(n=44)按基线疾病基线特征依次列举如下：女性为19例(21.6%)和18例(40.9%)。年龄：55～64岁，2例(2.3%)和1例(2.3%)；65～74岁33例(37.5%)和19例(43.2%)；≥75岁53例(60.2%)和24例(54.5%)；均值与SD为76.2(6.2)岁和74.5(4.9)岁；中位数及范围为77(63～92)岁和75(58～83)岁。体质量指数[单位为kg·(m2)-1]均值与SD为27.4(4.2)和28.2(5.5)，范围17.5～41.9和20.0～48.2。外周血白细胞计数[单位为103·(mm3)-1]，中位数及范围为2.3(0.6～64.0)和3.6(1.1～45.2)。诊断结论AML为78例(88.6%)和38(86.4%)；MDS为10例(11.4%)和6例(13.6%)。AML的骨髓母细胞的中位数及范围为41.0(16.0%～100.0%)和46.0%(13.0%～95.0%)，MDS的骨髓母细胞的中位数及范围为14.0%(7.5%～18.0%) 和16.0%(10.5%～19.0%) 。组织病理学诊断后的持续时间：AML的中位时间及范围为0.6(0.03～3.52)和0.5(0.07～3.84)个月，MDS的中位时间及范围为1.0(0.20-13.63)和2.2(0.43～14.98)个月。ECOG行为状态评分：0级为11例(12.5%)和3例(6.8%)；1级为29例(33.0%)和18例(40.9%)；2级为47例(53.4%)和23例(52.3%)；无报告为1例(1.1%)和0%。细胞遗传学风险：良好与中等为52例(59.1%)和25例(56.8%)；低风险为36例(40.9%)和19例(43.2%)。欧洲白血病网(ELN)评估的风险：按AML分层统计，A组(n=78)，B组(n=38)，良好为5例(6.4%)和3例(7.9%)；中等-I为27例(34.6%)和11(28.9%)；中等-II为21例(26.9%)和8例(21.1%)；不利为25例(32.1%)和16例(42.1%)。MDS的预后因素A组(n=10)，B组(n=6)，良好风险为3例(30.0%)和2例(33.3%)；中等风险为1例(10.0%)和3例(50.0%)；较差风险为6例(60.0%)和1例(16.7%)。MDS国际前列腺症状评分(international prostate symptom score，IPSS)，A组(n=10)，B组(n=6)，0.5～1.0级为0%和2例(33.3%)，中度1.5～2.0级为4例(40.0%)和4例(66.7%)，中度≥2.5级为6例(60.0%) 和0%。之前经MDS药物治疗：A组(n=88)，B组(n=44)阿扎胞苷(azacitidine)为13例(14.8%)和 8例(18.2%)，地西他滨( decitabine)为2例(2.3%)和1例(2.3%)[3，5]。

3.2.2疗效评价结果 可评价的尚生存病例数A组(n=77)，B组(n=38)，中位生存期分别为8.3个月，95%CI=(4.4，12.2)个月和4.3个月，95%CI=(1.9，5.7)个月，A组与B组比较，风险比(Hazard ratio，HR)0.46，95%CI=(0.30，0.71)，P<0.01。CR分别为14例(18.2%)，95%CI=(10.3，28.6)和1例(2.6%)，95%CI=(0.1，13.8)。按细胞遗传学风险分层统计，良好与中等A组(n=52)，B组(n=25)，CR为10例(19.2%)，二项分布(Binomial Distribution)计算80%CI=(12.3，28.1)和 0%，80%CI=(0.0，8.8) %；细胞遗传学风险较差，A组(n=36)，B组(n=19)，CR为5例(13.9%)，二项分布80%CI=(6.9，24.2)%和1例(5.3%)，80%CI=(0.6，19.0)%。对全部参与临床试验，不分层，根据Pearson's 卡方检验统计A组与B组的比值，P<0.05；参与临床试验的患者按细胞遗传学风险分层，根据(Cochran-Mantel-Haenszel，CMH)检验，A组与B组比值的优势比(odds ratio)为5.03，80%CI=(1.59，15.88)，P<0.05[3，5]。

3.3临床试验二 研究代号B1371003，临床试验编号为NCT01546038是一项多中心、开标Ⅱ期临床试验研究，评价格拉吉布联用阿糖胞苷或盐酸柔红霉素治疗AML及未经治疗或MDS的疗效。纳入69例t(9；22)细胞遗传易位和 急性早幼粒细胞白血病和白细胞增多症患者。其中，AML 受试者60例，MDS受试者9例。≥55岁60例，<55岁9例。所有患者接受口服格拉吉布片100 mg，每天一次。连续治疗，28 d 一个疗程，并在口服格拉吉布片前3 d，接受静脉注射盐酸柔红霉素60 mg·(m2)-1，其后，于第1～7 天，静脉注射阿糖胞苷100 mg·(m2)-1。若需要，可在第1个疗程前21 d，按同样剂量接受第2诱导疗程。患者病情得到CR，可接受巩固治疗2～4个疗程，每个疗程继续服格拉吉布片100 mg，每天一次，并于每个疗程的第1，3 和5 d，静脉注射阿糖胞苷1000 mg·(m2)-1，一天2次。允许患者最长治疗6个疗程[6]。

3.3.1疗效评价结果 按患者的年龄组评估治疗CR及80%CI，总病例(n=69)，≥55岁年龄组(n=60，简称为A组)和<55岁年龄组(n=9，简称为B组)：依次为32例(46.4%)，80%CI=(38.7，54.1) %、24例(40.0%)，80%CI=(31.9，48.1)%和8例(88.9%)，80%CI=(75.5，100.0)。细胞遗传学风险，良好与中等可评价的总病例(n=48)，A组(n=41)和B组(n=7)：CR及80%CI依次为26例(54.2%)，80%CI=(45.0，63.4) %、20例(48.8%)，80%CI=(38.8，58.8) %和6例(85.7%)，80%CI=(68.8，100.0) %。细胞遗传学风险较差的可评价总病例(n=19)，A组(n=17)和B组(n=2)：CR及80%CI依次为5例(26.3%)，80%CI=(13.4，39.3) %，3例(17.6%)、80%CI=(5.8，29.5) %和2例(100.0%)，80%CI=(100.0，100.0) %。细胞遗传学风险无法评估的总病例(n=2)，A组(n=2)和B组(n=0)CR及80%CI依次为1例(50.0%)，80%CI=(4.7，95.3) %、1例(50.0%)，80%CI=(4.7，95.3) %和0%。CR中位持续时间及范围分别为总病例94(1～480) d、A组为103(1～480) d和B组为50(1～268) d。总病例中位生存率(overall survival，OS)为14.9个月，80%CI=(13.4，19.3)个月；A组为14.7个月，80%CI=(13.1，17.7)个月和B组为不可估计(not estimable，NE)，80%CI=(11.0，NE)个月。在12个月内，总数尚生存的病例数为46例(66.6%)，80%CI=(58.5%，73.4%)。AML受试者(n=60)的中位OS约16.3个月，80%CI=(13.4，19.4)个月，MDS受试者(n=9)中位OS约13.0个月，80%CI=(11.0，15.6)个月。

4 不良反应概况

研发公司只公布2项临床试验研究，临床试验编号为NCT01546038及NCT01546038可评价的不良事件分别为125例和69例。因患者病情各异，用药剂量及疗程也不尽相同，难于统一评估，只能按每项试验分别列举相关数据[3，5-6]。

4.1临床试验一 研究代号为BRIGHT AML 1003，临床试验编号为NCT01546038是一项随机、开标，多中心的Ⅱ期临床试验研究，可评价的病例数：A组(n=84)，B组(n=41)，发生≥20%不良事件依次按两组1～2级、3～4级、5级和总数顺次列举如下：任何不良事件，A组为6例(7.1%)，54例(64.3%)，24例(28.6%)和84例(100.0%)；B组为1例(2.4%)，23例(56.1%)，17例(41.5%)和41例(100.0%)。贫血A组为3例(3.6%)，35例(41.7%)，38例(45.2%)；B组为2例(4.9%)，15例(36.6%)，0%和17(41.5%)。发热性中性粒细胞减少A组为0%，30例(35.7%)，0%和30例(35.7%)；B组为0%，10例(24.4%)，0%和10例(24.4%)。恶心A组为28例(33.3%)，2例(2.4%)，0%和30例(35.7%)；B组为4例(9.8%)，1例(2.4%)，0%和5例(12.2%)。食欲下降A组为25例(29.8%)，3例(3.6%)，0%和28例(33.3%)；B组为3例(7.3%)，2例(4.9%)，0 %和5例(12.2%)。疲乏A组为14例(16.7%)，12例(14.3%)，0%和26例(31.0%)；B组为6例(14.6%)，2例(4.9%)，0 %和8例(19.5%)。血小板减少症A组为0%，26例(31.0%)，0%和26例(31.0%)；B组为1例(2.4%)，10例(24.4%)，0%和11例(26.8%)。肺炎A组为4例(4.8%)。14例(16.7%)，6例(7.1%)和24例(28.6%)；B组为1例(2.4%)，6例(14.6%)，3例(7.3%)和10例(24.4%)。腹泻A组为19例(22.6%)，4例(4.8%)，0%和23例(27.4%)；B组为8例(19.5%)，1例(2.4%)，0%和9例(22.0%)。发热A组为21例(25.0%)，2例(2.4%)，0%和23(27.4%)；B组为7例(17.1%)，2例(4.9%)，0%和9(22.0%)。外围水肿A组为22例(26.2%)，0%，0%和22(26.2%)；B组为6例(14.6%)，1例(2.4%)，0%和7例(17.1%)。便秘A组为20例(23.8%)，1例(1.2%)，0%和21例(25.0%)；B组为6例(14.6%)，0%，0%和6(14.6%)。味觉障碍A组为21例(25.0%)，0%，0%和21例(25.0%)；B组为1例(2.4%)，0%，0 %和1例(2.4%)。呼吸困难A组为15例(17.9%)，6例(7.1%)，0%和21(25.0%)；B组为9例(22.0%)，2例(4.9%)，0%和11例(26.8%)。肌肉痉挛A组为15例(17.9%)，4例(4.8%)，0%和19(22.6%)；B组为2例(4.9%)，0%，0%和2例(4.9%)。咳嗽A组为18例(21.4%)，0%，0%和18(21.4%)；B组为6例(14.6%)，1例(2.4%)，0%和7例(17.1%)。眩晕A组为17例(20.2%)，1例(1.2%)，0%和18例(21.4%)；B组为4例(9.8%)，0%，0%和4例(9.8%)。呕吐A组为16(19.0%)，2例(2.4%)，0%和18例(21.4%)；B组为3例(7.3%)，1例(2.4%)，0%和4例(9.8%)[3，5]。

4.2临床试验二 临床试验编号为NCT01546038，可评价不良反应的病例数为69例，发生≥30%不良事件按1～2级，3级，4级，5级和总数依次顺序列举如下：任何不良事件分别为1例(1.4%)，11例(15.9%)，52例(75.4%)，5例(7.2%)和69例(100.0%)。腹泻为48例(69.6%) 1例(1.4%)，0%，0%和49例(71.0%)。发热性嗜中性粒细胞减少症0%，42例(60.9%)，2例(2.9%)，0%和44(63.8%)。恶心为38例(55.1%)，2例(2.9%)，0%，0%和40例(58.0%)。低钾血症为28例(40.6%)，8例(11.6%)，1例(1.4%)，0%和37(53.6%)。发热为30例(43.5%)，3例(4.3%)，1例(1.4%)，0%和34例(49.3%)。便秘为32例(46.4%)，0%，0%，0%和32例(46.4%)。贫血为2例(2.9%)，26例(37.7%)，0%，0%和28例(40.6%)。食欲下降为25例(36.2%)，1例(1.4%)，0%，0%和26例(37.7%)。疲乏为22例(31.9%)，3例(4.3%)，0%，0%和25例(36.2%)。呕吐为25例(36.2%)，0%，0%，0%和25例(36.2%)。低钠血症16例(23.2%)，8例(11.6%)，0%，0%和24例(34.8%)。血小板减少为1例(1.4%)，3例(4.3%)，19例(27.5%)，0%和23例(33.3%)。腹痛为20例(29.0%)，2例(2.9%)，0%，0%和22例(31.9%)。头痛为20例(29.0%)，2例(2.9%)，0%，0%和22例(31.9%)。低钙血症为17例(24.6%)，5例(7.2%)，0%，0%和22例(31.9%)。外周水肿为22例(31.9%)，0%，0%，0%和22例(31.9%)。ALT升高为17例(24.6%)，3例(4.3%)，1例(1.4%)，0%和21例(30.4%)。寒战为21(30.4%)，0%，0%，0%和21例(30.4%)[6]。

5 适应证

格拉吉布与小剂量阿糖胞苷联用适用于治疗>75岁成人新诊断急性髓系白血病(AML)患者或不适合强化诱导化疗的共病患者。格拉吉布尚未对严重肾损伤和中度至严重肝损伤共病患者进行研究，限用于此类患者[3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 格拉吉布为口服薄膜包衣片，有2种规格：含有效成分格拉吉布25和100 mg，其稳定成马来酸格拉吉布分别为32.8和131.1 mg[3]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 在可接受不良反应或疾病可控的情况下，每天一次，口服格拉吉布100 mg，一个疗程28 d；每个疗程的第1～10天，皮下注射阿糖胞苷20 mg，一天2次。对于不能接受不良反应的患者，至少治疗6个疗程，以便有足够的时间评价临床疗效。格拉吉布片剂是否与食物同服均可，但不能将片剂劈开或压碎服用。格拉吉布片最好在每天同一时间服用，若服药后出现呕吐，不能给予额外的剂量，需按服药时间表服下一次剂量。若丢失一次或不能在常规时间服药，应尽可能在下次服药时间之前12 h服药，次日再恢复正常的服药时间，在12 h内不允许服2剂格拉吉布片[3]。

6.2.2治疗前及治疗过程的监控 开始服格拉吉布前及治疗的第1个月，每周至少一次评估全血的血球计数和电解质及肾、肝功能。持续治疗过程，每月1次，监控电解质和肾功能。开始服格拉吉布前，应获得血清肌酸激酶水平的信息，如出现有肌肉症状的报告，可作为临床用药的指示。开始服格拉吉布前及服药后约1周及其后的2个月，每月1次，检测心电图(ECG)，评估QTc间期，若某些患者QTc间期有异常，需多次重复检测ECG和持续ECG监护[3]。

6.2.3因QTc间期延长调整剂量 至少经2次单独心电图(ECGs)监测：①QTc间期延长>480 ms至500 ms，根据临床指征，评估电解质水平和补充电解质。调整有QTc间期延长效应联用药物的剂量。在QTc间期延长缓解至≤480 ms后2周，每周至少一次检测ECGs。②QTc间期延长>500 ms，根据临床指征，评估电解质水平和补充电解质；评估和调整有QTc间期延长效应联用药物的影响；暂停服格拉吉布，直至QTc间期延长恢复至基线的30 ms内或≤480 ms，减少格拉吉布的剂量至50 mg，每天一次，恢复治疗，并在QTc间期延长缓解后2周，每周至少一次检测ECGs。若能确定QTc延长另有其他病因，可将格拉吉布的剂量再提高至100 mg，每天一次。③QTc间期延长伴随有威胁生命的心律失常，应永久终止格拉吉布的治疗[3]。

6.2.4因血液学不良反应调整剂量 ①血小板计数<1.0×10-9·L-1，无疾病症状>42 d，永久终止格拉吉布和小剂量阿糖胞苷治疗。②嗜中性粒细胞计数<0.5×10-9·L-1，无疾病症状>42 d，永久终止格拉吉布和小剂量阿糖胞苷治疗[3]。

6.2.5非血液学不良反应调整剂量 ①3级不良反应，暂停服用格拉吉布和(或)小剂量阿糖胞苷治疗，直至不良反应恢复至轻微或基线，格拉吉布在同一剂量或降低至50 mg，小剂量阿糖胞苷在同一剂量或减少至15或10 mg恢复治疗。若不良反应复发，停用格拉吉布和小剂量阿糖胞苷，如果不良反应是格拉吉布引起的，小剂量阿糖胞苷可继续治疗。②4级不良反应，永久终止格拉吉布和小剂量阿糖胞苷治疗[3]。

7 用药注意事项与警示

7.1胚胎-胎儿毒性 根据作用机制和动物胚胎-胎儿发育毒性研究，妊娠妇女服用格拉吉布可引起胚胎-胎儿死亡或严重出生缺陷。尚无妊娠妇女服用格拉吉布的临床试验数据。在动物胚胎-胎儿发育毒性研究中，观察到母系动物接触格拉吉布的剂量低于人用推荐剂量100 mg时，能引起胚胎毒性、胎儿毒性和致畸毒性，应忠告妊娠妇女格拉吉布对胎儿有潜在的风险。有生育能力的妇女在妊娠期间不推荐服用格拉吉布。有生育潜能的妇女患者在开始服格拉吉布前应进行孕检，忠告有生育能力的妇女患者在格拉吉布治疗期间及服末次剂量后至少30 d，应采取有效的避孕措施。男性患者在与女性伴侣过性生活时，通过精液接触也有潜在的风险，在格拉吉布治疗期间及服末次剂量后至少30 d。即使已进行输精管切除术后，也要采用避孕套等有效的避孕措施，避免使已妊娠或有生育潜能的伴侣接触到药物。此外，忠告患者在服格拉吉布治疗期间及末次剂量后至少30 d，不要献血及提供血液制品，这些血液和血液制品可能被有生育潜能的女性使用[2-3]。

7.2QTc间期延长 患者经格拉吉布治疗可能发生QTc间期延长和室性心律失常，包括心室颤动和室性心动过速。临床试验可评价的患者98例，接受格拉吉布100 mg，联用小剂量阿糖胞苷，有5例(5.1%)患者QTc间期延长>500 ms，4例(4.1%)患者QTc间期比基线增加60 ms，临床试验已排除基线QTc间期>470 ms或有长QTc间期综合征及不受控制的心血管疾病病史的患者。格拉吉布与能延长QTc间期的药物和CYP3A4抑制药联用，可能增加QTc间期延长的风险，应监控心电图及电解质。有先天性长QTc间期综合征、充血性心力衰竭，电解质异常或服用能延长

QTc间期药物的患者应更频繁监控ECG。QTc间期延长>500 ms，可暂停服格拉吉布，若QTc间期持续异常并出现威胁生命的心律失常，应永久终止格拉吉布的治疗[2-3]。

7.3哺乳期妇女用药 尚无数据表明格拉吉布及其代谢物存在于人的乳汁中，药物对哺乳喂养婴儿的影响和影响对乳汁的分泌。由于格拉吉布对哺乳期婴儿有潜在的严重不良反应，应忠告哺乳期妇女在格拉吉布治疗期间及服末次剂量后至少30 d不要哺乳喂养婴儿及为婴儿或儿童提供乳汁[3]。

7.4儿科用药 尚未对儿科患者服用格拉吉布的安全性和有效性进行评估。对大鼠进行重复给药毒性研究表明，给大鼠喂饲格拉吉布≥50 mg·kg·d-1，为期26周，按AUC估算，相当于稳态时人用推荐剂量的6.6倍，将使骨骼、牙齿和睾丸生长产生不良变化：对骨骼的影响包括局部至完全闭合锁骨骺板；对门牙生长的影响包括成釉细胞变性和(或)坏死及口腔溃疡导致牙齿完全脱落。生殖组织毒性包括睾丸退行性变和精子生成低下[3]。

7.5老年患者用药 格拉吉布与小剂量阿糖胞苷联用的临床试验，可评价的老年患者88例，其中，≥65岁86例(97.7%)，≥75岁53例(60.2%)，尚无足够的<65岁的病例数可供评价>65岁与<65岁比较发生不良反应的差异[3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

研发公司获得格拉吉布片(Daurismo®)排他性保护期至2023年11月21日期满，被FDA指定格拉吉布与小剂量阿糖胞苷联用治疗AML罕用药的认定，保护期至2025年11月21日期满。研发公司申请2份品种及适应证专利，US8431597和US8148401已获授权，专利期分别于2028年6月29日和2031年1月30日期满，相应的中国专利CN101687841也已授权，专利期至2028年6月16日期满。申请格拉吉布晶型美国专利，US2018086731尚在实审中，若获得授权，专利期将于2037年10月18日期满，相应中国专利CN107531667也在实审中，若获得授权，专利期将于2036年4月13日期满。辉瑞中国制药有限公司于2018年6月11日向国家药品监督管理局提出申请格拉吉布片进口注册证，经国家药品审评中心审核，已于2018年8月27日发回批件，同意开展临床验证，该公司已计划在中国进行，一项编号为CTR20181749对“未经治疗的急性髓系白血病患者中评估化疗联合或不联合使用 Glasdegib的随机、双盲、国际多中心、安慰药对照Ⅲ期试验研究”，拟招募720例患者，其中，中国患者72例，临床试验正在进行中。笔者尚未查阅到国内药企仿制该品种的信息。