补益类中药对放射性肺炎预防作用的系统评价*

杨立超，赵春阳，蔡佳怡，陈素华，姜明燕

(1.中国医科大学附属第一医院药学部，沈阳 110001；2.中国医科大学药学院，沈阳 110001)

放射性肺炎是胸部恶性肿瘤患者如肺癌、食管癌、乳腺癌、纵膈肿瘤、胸腺瘤、恶性淋巴瘤等放射线治疗后极为常见的并发症，在临床上的发生率为5%～15%[1]。放射性肺炎是一种非感染性肺部炎症性病变，其常见的临床症状为刺激性干咳、胸痛、气急、喘息，可伴有发热[2]。随病程的迁延严重者会产生广泛的肺纤维化，损伤患者的呼吸功能，严重影响患者的生活质量。随着恶性肿瘤的发生率不断提高，放射性肺炎的发生率也在不断升高，其发生与放射剂量、照射面积、是否合并其他肺部疾病相关。然而国内外对放射性肺炎的治疗多以大剂量的糖皮质激素为主，虽然其可以暂时缓解症状，延缓肺纤维化的发展，但是易引起多种不良反应从而影响肿瘤患者的预后。目前临床上主要采用三维适形放疗术、及时缩小放射野、降低放疗剂量等措施来减少放射性肺炎的发生，故在保证一定的放疗剂量及照射面积时探索有效的预防手段可能更有意义。近年来发现，中医药理论及其防治方法可应用于放射性肺炎的预防[3]。中医药以养阴润肺、清热解毒、活血化瘀在减轻放疗不良反应方面，显示出明显的优势，其中补益类中药具有益气、养血、滋阴、助阳的作用，可用于肺气虚及肺阴虚等症，同时可增强人体免疫力，改善病理紊乱状态，使机能恢复正常[4]。目前有大量的研究表明使用补益类中药如黄芪、党参、人参、红参、麦冬、附子、当归、冬虫夏草等单方或复方制剂辅助预防放射性肺炎，不但能降低放射性肺炎的发生率，防止进一步发生发展为放射性纤维化，而且能改善患者的生活质量[5-10]。为探讨补益类中药对放射性肺炎的预防作用，本研究对补益类中药的单方及复方制剂以及含补益药的煎剂预防放射性肺炎的随机对照试验进行系统评价，以期为临床预防放射性肺炎提供新的思路。

1 资料与方法

1.1纳入及排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究类型：公开发表的临床随机对照研究，文献语种为英语及中文。②研究对象：以放射治疗为主的胸部肿瘤患者，患者的身体情况按卡氏生活质量评分应>60分，患者的性别、年龄不限，患者中医辨证给予补益类中药预防放射性肺炎；③干预措施：试验组在对照组的基础上合并使用了补益类中药单方制剂或复方制剂，或含补益药的中药煎剂，其中包括补气药、补血药、补阴药及补阳药，使用的时间为接受放射治疗之前或与放射治疗同时进行；④结局指标：需包含放射性肺炎的发生率并包含或不包含放射性肺纤维化的发生率及生活质量改善情况。

1.1.2排除标准 研究人群为既往患有放射性肺炎的患者；重复发表的文献；服用自拟中药煎剂和医院自制中药制剂；样本量小；未包含上述主要结局指标。

1.2检索策略 对Pubmed、Medline、Cochrane Library、Embase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普网(VIP)、万方数据库等常用中英文数据库进行检索，检索时间为从建库至2017年6月1日，且进一步检索纳入文献的参考文献及未公开出版发行或刊登的灰色文献，保证文献的查全率。所有检索采用主题词与自由词联合检索。中文检索词为“放射线”“放疗”“恶性肿瘤”“癌”“中医”“中药”；英文检索词为“radiation therapy”“radiotherapy”“tumor”“cancer”“Chinese medicine”“Chinese herbal”。根据不同的数据库检索形式对检索策略进行相应调整。

1.3资料提取 由2名研究者按照预先设计好的资料提取表提取以下信息：研究者姓名、年代、样本量、纳入研究患者的平均年龄及诊断、试验组与对照组的干预措施及用药疗程。主要指标考察放射性肺炎的发生情况，辅助指标包括放射性肺纤维化的发生情况、生活质量改善情况。其中放射性肺炎的诊断标准依据《肿瘤放射治疗学》：放射治疗后3个月内，临床表现为刺激性咳嗽或伴有憋喘，胸痛，有时发热，胸片显示在放射野内出现弥漫性片状阴影或毛玻璃影，酷似支气管肺炎，部分患者可闻及干性或湿性啰音[11]。放射性肺炎的等级分类依据《美国放射肿瘤治疗协助组(Radiation Therapy Oncology Group ，RTOG)急性放射性肺损伤分级标准》：0级，无变化；1级，轻度的干咳或用力时呼吸困难；2级，持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，轻微用力时呼吸困难；3级，严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，安静时呼吸困难，临床及影像学有急性放射性肺炎的证据，需要间断吸氧或激素治疗；4级，呼吸功能不全，持续吸氧或辅助通气；5级，放射性肺炎直接导致的死亡[12]。

1.4纳入研究的偏倚风险分析 由2名研究者依据Cochrane系统评价员手册5.1.0对纳入研究的方法学质量进行评价，遇到分歧时通过讨论或由第3名研究者协助解决。评估包括：是否采用了充分的随机方法；是否采用适当的方法保证分配隐藏；是否采用盲法；结果数据是否完整；有无选择性报告研究结果；其他偏倚来源[13]。

1.5统计分析方法 采用stata 12.0进行统计学分析，Review Manager 5.0评价文献质量。对于计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及95%CI表示。首先对纳入研究结果进行异质性检验(检验水准α=0.10)，同时结合I2判断异质性大小。如各研究结果之间异质性风险较大(I2>50%或P≤0.1)，则首先寻找异质性来源，如果为临床异质性则采用亚组分析及回归分析尝试找出异质性原因，采用随机效应模型进行合并分析。异质性源于低质量研究时，进行敏感性分析。如两组间异质性过大，则采用描述性分析。如异质性风险较小(I2≤50%且P>0.1)，则采用固定效应模型进行合并分析。采用漏斗图检验观察是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索 共检索到7874篇文献，剔除重复文献2614篇，阅读摘要后纳入470篇文献，根据预先设定的纳入排除标准阅读全文，共纳入64篇文献。筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

①放射性肺炎；②放射性肺炎分级；③放射性肺纤维化；④卡氏生活质量评分

①radioactive pneumonia；②grade of radioactive pneumonia；③radioactive pulmonary fibrosis；④Karnofsky score

2.2纳入研究的基本特征及方法学质量评价 依据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的研究进行评价。其中有12项研究描述了使用的随机方法，其中9篇[25，30，34，40，47，66，70，73，76]使用随机数字表法，2篇[26，46]使用抽签法；1篇[58]使用Rand A1.0软件进行随机化分组；有3项[30，58，73]研究使用了不透明的密封信封保证分配隐藏；有29项研究表明试验中研究者盲，但是有1篇[41]文章未使用盲法；其中有8项[20，26，29，33，45，55，67，77]研究存在选择性报告偏倚，有5项[30，44，58，65，75]研究存在其他偏倚，方法学质量评价见表2。

图1 文献筛选流程图

第一作者与年份序列的生成是否随机分配隐藏盲法结果的完整性选择性报告其他偏倚毕建强2015[25]随机数字表未提及是是是是蔡红兵2002[65]随机未提及未提及是是否曾乾2014[46]抽签法未提及是是是是曾少容2016[23]随机未提及是是是不清楚察格其2009[26]抽签法未提及未提及是否是程志强2009[58]Rand A1.0是未提及是不清楚否 随机法陈微2008[62]随机未提及未提及是是是党有权2015[35]随机未提及是不清楚是是董克臣2014[41]不清楚否否是是不清楚堵小珍2013[54]随机未提及未提及是不清楚是房丽2009[19]随机未提及未提及是是是房丽2014[20]随机未提及是是否是费雁2008[48]随机未提及未提及是不清楚是王天昶2016[69]随机数字表未提及未提及是是不清楚付文华2012[22]随机未提及未提及是是是傅饶2011[63]不清楚未提及未提及是不清楚是高玉伟2012[42]随机未提及是不清楚是不清楚胡慧2013[39]随机未提及是是是是

续表2 文献质量评价

2.3主要结局指标分析

2.3.1放射性肺炎的发生情况 共有64篇研究报告放射性肺炎是否发生[14-77](n=5354)，异质性检验显示各项研究之间异质性风险较大(χ2=105.39，I2=42.1%，P=0.000)故进行亚组分析及回归分析，采用随机效应模型检验结果表明试验组的放射性肺炎发生情况低于对照组(RR=0.529，95%CI(0.473，0.592)，Z=11.17，P=0.000)，见图2。

图2 放射性肺炎的发生情况比较

Fig.2Comparisonoftheoccurrenceofradioactivepneumonia

2.3.2亚组分析 针对放射性肺炎的发生情况，分别以补益药的种类、是否同步化疗及用药时程进行亚组分析(图3)：试验组使用含补益药的煎剂[18，23，48，49，51-54，56，58-67，69-77][RR=0.535，95%CI(0.477，0.600)]，Z=10.73，P=0.000)、补益药为君药的煎剂[19-21，24，47，55，57，68][RR=0.423，95%CI(0.305，0.586)，Z=5.16，P=0.000]、单味补益药或多味补益类药复方制剂[14-17，22，25-46，50][RR=0.555，95%CI(0.457，0.675)，Z=5.90，P=0.000]的放射性肺炎发生率低于对照组，亚组分析时发现，各亚组之间存在异质性(P=0.000)，但因各组与对照组相比均取得良好的预防效果，故说明在临床应用中起补益作用的中药制剂及煎剂均可以预防放射性肺炎的发生。试验组同步应用化疗[17，20，35，45，49，52，64，66][RR=0.514，95%CI(0.393，0.672)，Z=4.85，P=0.000]、未同步应用化疗[14-16，18-19，21-34，36-44，46-48，50，51，53-63，65，67-77][RR=0.542，95%CI(0.485，0.605)，Z=10.86，P=0.000]其放射性肺炎的发生率低于对照组，亚组分析发现，各亚组之间放射性肺炎发生情况差异无统计学意义(P=0.174)，表明在临床应用中是否同步化疗对补益药预防放射性肺炎的发生没有影响。试验组中药用药时程与放疗时程相同[15，18-21，23，24，27，33，34，36，38，41，45，47，48，51，53-56，64-65][RR=0.509，95%CI(0.421，0.616)，Z=6.20，P=0.000]、用药时程长于放疗时程[22，29，31，32，37，39，42-44，46，49，50，52，57-61，63，66-77][RR=0.543，95%CI(0.490，0.601)，Z=10.00，P=0.000]、用药疗程短于放疗时程[14，16，17，25，26，28，30，40，62][RR=0.522，95%CI(0.350，0.779)，Z=3.13，P=0.001]其放射性肺炎的发生率均低于对照组，亚组分析发现，各亚组之间放射性肺炎发生情况差异无统计学意义(P=0.259)，表明在临床应用补益中药的用药时程并不影响其对放射性肺炎的预防作用。

图3 放射性肺炎的发生情况亚组分析

Fig.3Subgroupanalysisontheoccurrenceofradioactivepneumonia

2.3.3回归分析 以患者疾病诊断、平均年龄、使用的补益药种类对放射性肺炎的发生情况做回归分析，结果表明以上因素与补益药对放射性肺炎的预防效果无关。见表3。

2.3.4放射性肺炎的等级分析 2级及以上放射性肺炎的发生情况：共有19项研究(n=1386)报告了2级及以上放射性肺炎的发生情况，各项研究之间异质性风险较低(χ2=8.82，I2=0.0%，P=0.964)，检验结果表明，试验组2级及以上放射性肺炎的发生情况低于对照组(RR=0.470，95%CI(0.390，0.566)，Z=7.93，P=0.000)。3级及以上放射性肺炎的发生情况：共有18项研究(n=1294)报告了3级及以上放射性肺炎的发生情况，各项研究之间异质性风险较低(χ2=5.02，I2=0.0%，P=0.998)，检验结果表明，试验组3级及以上放射性肺炎的发生情况低于对照组[RR=0.316，95%CI(0.211，0.472)，Z=5.62，P=0.000]。

表3 放射性肺炎发生情况回归分析

Tab.3Regressionanalysisontheoccurrenceofradioactivepneumonia

项目系数t值P值95%CI病理类型 肺癌-0.130 4-0.010.990-20.9120.65 乳腺癌-0.128 2-0.010.990-20.8720.61 食管癌-0.132 0-0.010.990-20.9020.64 胸腺瘤-0.135 4-0.010.990-21.0620.79 纵膈恶性淋巴瘤-0.105 9-0.010.992-20.9520.74年龄0.3670.040.965-16.5117.25使用补益药种类0.325 80.740.464-0.601.21

2.4辅助结局指标分析

2.4.1放射性肺纤维化的发生情况 共有12项研究(n=1147)报告了放射性肺纤维化的发生情况，各项研究间异质性风险较低(χ2=6.89，I2=0.0%，P=0.808)，检验结果表明，试验组远期放射性肺纤维化的发生情况低于对照组[RR=0.418，95%CI(0.339，0.516)，Z=8.14，P=0.000]。见图4。

图4 放射性肺纤维化的发生情况

Fig.4Occurrenceofradiationpulmonaryfibrosis

2.4.2生活质量评分 共有15项研究(n=1269)报告了卡氏生活质量评分，各项研究之间异质性风险较低(χ2=19.32，I2=27.5%，P=0.153)，检验结果表明服用补益类药物可以改善肿瘤放疗患者的生活质量[RR=1.668，95%CI(1.444，1.927)，Z=6.96，P=0.000]。见图5。

图5 生活质量评分

2.5偏倚分析 对主指标放射性肺炎的发生情况进行偏倚分析，分别以纳入研究的OR值作为横坐标，以SE(logOR)为纵坐标绘制漏斗图，由图6可知，倒漏斗图左右不对称，可能存在一定偏倚。

图6 偏倚分析

3 讨论

本研究采用Meta分析的方法对64项研究进行分析，其中主要指标为放射性肺炎的发生情况，次要指标为放射性肺纤维化的发生情况及生活质量改善情况。本研究的结果显示，试验组使用补益类药物后其放射性肺炎的发生情况、放射性肺纤维化的发生情况、生活质量的提高均优于对照组。亚组分析显示，使用含补益药的煎剂、补益药为君药的煎剂以及单味或复方制剂均可以降低肿瘤患者放射性肺炎的发生率；是否同步化疗以及用药的时程也不会影响患者放射性肺炎的发生情况。将患者的疾病诊断、年龄以及使用不同种类的补益药进行回归分析显示，以上因素与放射性肺炎的发生之间没有相关性。本Meta分析中纳入的64篇文献因存在干预措施的差异、研究设计的差异以及研究对象的差异等临床异质性，故在检验时均采用随机效应模型进行检验。偏倚分析发现可能存在潜在的发表偏倚，这与纳入的研究方法学质量偏低有关，阳性研究结果发表的机会更多，过分强调阳性结果从而导致偏倚偏大。

本研究的干预措施为使用补益药，补益药在中药领域包括补气、血、阴、阳四大类，其中大多数补益类中药可通过激活机体非特异性免疫防御功能和特异性免疫功能，改善机体免疫力，既可以提高肺部组织对放射线的耐受力，减轻放射性肺损伤的发生，又能对肿瘤患者抑制实体瘤的发展起到积极的作用。其中单味中药人参补气生津，天冬滋阴降火、润肺益肾，当归补血活血，百合、知母补阴清虚热、润肺养阴，肉苁蓉、补骨脂补精益肾，阿胶补血止血、滋阴润燥，肉苁蓉温肾助阳，白术补气健脾，甘草补脾益胃。现代医学研究表明黄芪、人参等有抗氧化和清除氧自由基作用，可减少放射线所致的过氧化损伤，减少成纤维细胞的增生[50]；麦冬、五味子等具有改善肺泡上皮血管细胞活性，增加局部血流量，改善循环，减轻局部组织纤维化的作用[57]；当归可促进血红蛋白及红细胞生成，抗多种维生素缺乏，可抗炎、抗菌、保肝、促进非特异性免疫功能等多种作用[78]。同时中成药制剂如艾迪注射液有扶正祛邪、清热解毒之功效，既可以增强免疫，又能协调抗肿瘤；参附注射液可通过兴奋垂体-肾上腺皮质系统和网状内皮系统，增强机体对各种毒素的清除，保护和改善心、肝、脑、肾等重要脏器的功能，全面增加机体的调节能力，增强机体的免疫力；参芪扶正注射液有增效减毒的作用，主要体现在可提高放化疗的近期疗效、降低毒副反应的发生率、提高患者的生活质量等方面；当归注射液可抗脂质过氧化损伤，亦有抗辐射功能；生脉注射液可清除照射产生的过多自由基，增加肺组织对放射的耐受性。本研究收集目前国内外所有与中药预防放射性肺炎的研究，通过Meta分析的方法进行评价，控制研究质量，增大样本量，并对可能导致异质性的因素采用亚组及回归的方法进行分析，增加结果的可靠性。本研究的缺点在于纳入的人群均为中国人群，缺乏对国外人群的研究数据；纳入研究的方法学质量一般，其中有的研究未使用正确的随机方法，大多数研究未进行分配隐藏。因此，仍需要大样本、多中心、高质量的随机对照试验对结果进行检验。

综上所述，补益类中药可有效预防胸部放疗所引起的放射性肺炎、放射性肺纤维化的发生，并可改善患者的生活质量。