核医学技术在帕金森症诊断中的应用（一）

李周雷 罗淦华 龙亚丽 张祥松

帕金森病（Parkinson disease，PD）作为一种神经退行性疾病（neurodegeneration disease，ND），基底神经节中多巴胺能神经元的进行性丧失是其主要的起病原因,壳核中的神经元通常比尾状核的损伤更为严重。其他几种神经退行性疾病，如进行性核上性麻痹、多系统萎缩和皮质基底节变性的特征通常与PD 的症状相似，临床上特发性震颤也与PD 症状相似。早期PD、进行性核上性麻痹和特发性震颤之间的辨别诊断非常困难，必须通过中期临床随访进行鉴别 诊 断[1-3]。

在早期PD 和其他ND 疾病的监测及辨别诊断中MRI和CT 通常不能作为确定性的诊断工具。PD 发展与2 型囊泡单胺转运蛋白（VMAT2）和多巴胺转运蛋白（DAT）直接相关，这种蛋白损失通常在疾病发作的13~17年之前就已经产生了，此项改变与单光子发射断层扫描（SPECT）的检查 结 果 一 致[4-7]。

基于可卡因类似物受体的SPECT 已被用于研究PD中多巴胺能神经元的完整性[8,9]，而其他有关氟-18-二羟基苯丙氨酸（18F-DOPA）的研究也提出了早期PD 诊断及其与特发性震颤鉴别诊断的新希望。基于黑质的特定代谢，18F-DOPA 在大脑中的基底神经节、尾状核和壳核都有生 理 摄 取[10]，而18F-DOPA 的 正 电 子 发 射 断 层 扫 描 （PET）也可用于其他运动障碍的患者。

18F-DOPA 的合成、生物动力学、生理分布和显像方法

1.18F-DOPA 的合成

6-[18F]-L-多巴（6-Fluoro-L-Dopa，3，4-dihydroxy-6-fluoro-L-phenylalaine，6-18F-DOPA）是目前研究最多的、并已经被用于临床的18F 标记的L-DOPA，其合成方法主要有两种，即亲电取代反应法和亲核取代反应法[11]。亲电取代反应法的合成步骤简便，放化产额较高，但该法不仅要使用氖靶（或18O2靶）和危险的分子氟作载体，而且所制备的18F-DOPA 比活度较低。亲核取代反应法需要多步反应，合成较复杂，但此法使用18O-H2靶水制备18F，可获得高比活度、无载体的18F-DOPA[12]。

2.18F-DOPA 在人体内的生物分布、动力学及影响因素

18F-DOPA 在正常人体内的分布主要是在中枢神经系统主要分布在黑质、纹状体，在体部主要分布在交感神经节、肾、肠系膜、心血管平滑肌及心肌，还有一部分分布于18F-DOPA 代谢通路内，如泌尿系统、肝胆系统和肠道。全身PET 显像可见显像剂全身分布均匀； 由于80%以上的18F-DOPA 由泌尿系统排泄，肾盂、输尿管、膀胱放射性分布增高；18F-DOPA 小部分由肝胆系统排泄，胆囊、胆道、肠道可见放射性分布； 正常胰岛细胞也可摄取部分18FDOPA 并脱羧化来合成胰岛素（图1），因此胰腺可有放射性分布； 心肌多巴胺能神经分布密集，能够摄取18FDOPA； 脑黑质、 纹状体高度表达大的中性氨基酸转运系统，是脑组织中18F-DOPA 分布最高的部位[13]。与人体内源性DOPA 相同，18F-DOPA 的代谢主要是甲基化和脱羧化，生成的代谢产物主要是O-methyl-[18F]FDOPA 和6-18FL-氟代多巴胺[14]。卡比多巴（carbidopa）为芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，因此能够抑制外周组织LDOPA 转化成多巴胺，使循环中L-DOPA 含量增高，从而增加它进入中枢的量。卡比多巴对18F-DOPA 具有相同的作用。在注射18F-DOPA PET 前60 min 给患者应用卡比多巴，能够增加进入脑内18F-DOPA 的量[15]。卡比多巴还能通过提高18F-DOPA PET 显像肿瘤/本底比值来提高肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤的诊断灵敏度。研究显示，卡比多巴可以抑制胰腺对18F-DOPA 的生理性摄取，使肾上腺嗜铬细胞瘤更容易被发现[16]。

3.18F-DOPA PET/CT 显像方法

为减少食物中氨基酸与18F-DOPA 的竞争，患者于注射前至少6 h 禁食。静脉注射18F-DOPA 6～8 mCi，注射后60～90 min 显像[17]。因为18F-DOPA 多数从泌尿系统排泄，做腹部或全身显像前排尿可以减少膀胱散射对图像质量的影响。脑黑质、纹状体显像及肾上腺嗜铬细胞瘤显像可以在注射显像剂前60 min 口服卡比多巴，以增加靶器官摄取。头部显像采用3D 模式采集6 min，其他部位采用3D模式采集3 min/床位。

在PD 中的应用

自1996年起就有研究表明，PD 患者基底神经节中18F-DOPA 的摄取有减少[18]，且多巴胺能神经元的丢失更 快[19]。其中，PD 患者的18F-DOPA 摄取量平均每年降低8%~12%，而尾状核则为4%~6%，而健康志愿者的减少率均低于1%[18,20,21]。而且，壳核后部18F-DOPA 摄取的减少比壳核前部和尾状核中更多（图2），壳核比尾状核18FDOPA 的摄取的改变还要早；在健康对照组中，壳核和尾状核之间18F-DOPA 摄取的差异很小（图3）。

图1 18F-DOPA 在人体内分布 图2 18F-DOPA 在PD 患者脑部的分布（PD 患者，男，58 岁） 图3 18F-DOPA 在正常人脑部的分布（女，13 岁）（参见封面彩图）

有研究已证实PD 患者症状对侧的纹状体18F-DOPA的 摄 取 减 少 更 明 显[22-24]。Hilker 等[23]对31 例PD患者行18F-DOPA PET，结果显示18F-DOPA 在纹状体中存在广泛代谢，且在成像期间代谢产物仍保留在纹状体中。根据单一涌入常数的分析结果表明：这种摄取减少被认为是不可逆的，且可显示示踪剂的分布。其他报道指出18F-DOPA PET 图像可以作为黑质- 纹状体多巴胺能系统结构完整性的指标，因为胰岛素18F-DOPA 的下降速率与疾病持续时间呈负相关； 同时表明多巴胺在黑质-纹状体神经元呈负指数减少[25]。另外，研究者们还发现PD 患者壳核中18FDOPA 摄取的减少与疾病持续时间呈负相关，表明壳核中的多巴胺神经元呈负指数损失[23]。上述研究表明，PD 的神经退行性过程呈负指数过程，随着症状持续时间的增加而减慢，与PD 的长期性假设相矛盾[24-27]。

最近，Picco 等[28]对15 例原发性PD 药物初治患者和10 例ET 患者作为对照行18F-DOPA PET，结果表明PD 患者纹状体18F-DOPA 摄取量明显低于对照组，可作为ET 与PD 患者的鉴别诊断的依据，研究还提示结果与统计参数映射（SPM）分析正相关，并与仅可在PD 患者中发现的Talairach 坐标匹配；18F-DOPA 摄取与言语记忆因子或抽象工作记忆因子之间没有相关性。

另外，Vingerhoest 等[20,29,30]使用18F-DOPA 摄取来诊断PD 时发现18F-DOPA 摄取可用来监测疾病的进展及其对治疗的反应。左旋多巴治疗可能对剩余的多巴胺能神经元产生神经毒性作用。研究者们在一项对随机选取的接受罗培丽诺或左旋多巴治疗的186 名患者行基准18F-DOPA PET 扫描，并在药物治疗（左旋多巴相比或罗匹尼罗）2年后进行第二次扫描，结果表明与左旋多巴相比，罗匹尼罗的治疗结果与18F-DOPA 摄取测量结果相关，PD 的进展减慢[29]。此外，另一项对接受人胎儿中脑细胞植入治疗的21名患者行18F-DOPA PET 扫描的研究也提供了类似的结果[30]。

帕金森病和帕金森综合征的鉴别诊断

早期诊断和鉴别诊断PD 患者中最重要的目标之一是与其他帕金森综合征的鉴别诊断，如进行性核上性麻痹，多系统萎缩和皮质基底节变性，因为只有PD 患者对抗帕金森药物治疗有反应。另一方面，在所有其他ND 中，多巴胺能神经元的数量都存在显著减少，因此18F-DOPA PET 不能用于这些疾病和PD 之间的鉴别诊断。首先，Otsuka 等[31]在1991年研究了10 名多系统萎缩和8 名PD患者的18F-DOPA 摄取情况，两组病人壳核中18F-DOPA 的摄取减少相似，而多系统萎缩患者尾状核的摄取减少更多；在另一项对28 名PD 患者和10 名进行性核上性麻痹患者进行的另一项研究中： 进行性核上性麻痹和PD 患者示踪剂的摄取都有减少，但与PD 患者相比，进行性核上性麻痹患者尾状核的摄取减少更多[32]。其他几项研究报告了类似的结果，皮质基底节变性患者的尾状核和壳核的摄取减 少与PD 患者相似[33-35]。在最近的一项研究中，Darcourt等[10]指出纹状体不对称的微弱且均匀摄取减少模式可作为识别皮质基底节变性患者的依据。另外，Scherfler 等[36]在研究中发现PD 患者在纹状体DOPA 摄取减少和嗅觉改变之间存在有统计学意义的关联，可成为区分PD 和其他运动障碍的一个标准。

结 论

18F-DOPA PET 提供的PD 脑细胞分子层面改变的知识提供了在临床前阶段更好地识别疾病，并未临床更好地监测疾病进展和/或疾病对治疗反应的手段和依据。另外，伴随症状的治疗和神经保护剂对示踪剂摄取的药理作用仍然需要进一步阐明，特别是对药物研究（如左旋多巴诱导运动障碍），需进一步深入进行[37,38]；由于18F-DOPA PET 采集方案具有异质性，所以必须改善并标准化采集方案，如使用卡比多巴预先给药并在示踪剂给药后90 min获取全脑图像等，来实现成像的有效性。此外，必须对PET 数据的定量模型实行标准化处理[39]。除18F-DOPA 以外用于运动障碍成像的SPECT 放射性药物在这个领域的作用有限，但18F-FMT 却显示出有价值的初步结果，需对其进一步研究[40,41]；针对18F-DOPA 合成技术，最近研究者们正在开发的自动合成模块，支持在有需求的PET 中心直接生产该示踪剂，有助于研究人员和临床医生获得18FDOPA[42]。

未来的研究还需要验证以下问题：能同时提供功能和代谢数据的MRI 和18F-DOPA PET 组合是否在评估脑部功能及解剖结构中（尤其是在特发性震颤和其他帕金森综合征的诊断中）实现其诊断正面影响。