奥马珠单抗在儿童重度过敏性哮喘治疗中的应用

刘世英，殷 勇

(国家儿童医学中心 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科,上海200127)

重度过敏性哮喘是指需要使用中高剂量吸入皮质类固醇(inhaled corticosteroids,ICS)与长效β2受体激动剂联合制剂和口服白三烯受体拮抗剂或缓释茶碱行长期维持治疗才能控制哮喘症状或仍控制不佳的过敏性哮喘[1]。在0～14岁的中国儿童中，哮喘患病率、急性哮喘发作的百分比和哮喘发作频率分别为3%、77%和47%[2]。在这些哮喘患者中，约20%为严重哮喘，即20%的患者未得到充分控制[3]。哮喘控制不佳导致肺功能下降、哮喘恶化的风险增加、住院率升高和非计划内就诊。患者需正确使用吸入糖皮质激素和控制环境诱因。去除患者家长或患儿依从性不佳、用药方法不正确、环境因素后发现，存在较强的变态反应是哮喘控制不佳的重要原因，合并过敏性疾病是影响儿童及青少年哮喘控制的主要因素之一，需要给予更多的关注[4-5]。奥马珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够选择性地与IgE结合，降低血清游离IgE、使免疫细胞表面高亲和力IgE受体(high-affinity receptor of Fc portion of IgE,FcεRⅠ)下调，从而抑制IgE与效应细胞(如肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞)结合。这一作用阻止了变应原结合的肥大细胞的脱颗粒释放促炎症介质、细胞因子(白细胞介素-4、白细胞介素-13和白细胞介素-5等)以及与气道炎症和气道重塑相关的生长因子[6-7]。2003年美国食品和药品管理局、2005年欧洲药品管理局批准将奥马珠单抗作为对12岁以上严重顽固性变态反应性疾病患者的附加治疗。2009年，在欧洲获得批准用于治疗6～12岁的患者[8-11]。奥马珠单抗用于重度过敏性哮喘、难治性过敏性哮喘、耐药性过敏性哮喘的治疗至今已经有十余年[11]。既往奥马珠单抗用于重度过敏性哮喘的研究集中于12岁以上儿童及成人，但用于6～12岁儿童重度过敏性哮喘的治疗亦取得了优异效果，现就奥马珠单抗在儿童重度哮喘中的应用予以综述。

1 奥马珠单抗的发现及作用机制

1.1 发现 1966年美国的Ishizakas、瑞典的Bennich和Johansson，英国的Humphrey和Stanworth研究发现了IgE的抗体亚型[12]。Baniyash等[13]的研究表明，抗IgE单克隆抗体能有效抑制IgE与IgE受体的结合。Presta等[14]进行了抗IgE抗体人源化研究。1996—1999年在美国进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验[15-19]，2000—2001年研究进入第三阶段，基于哮喘计划包括在美国和欧洲进行的三项针对中度至重度哮喘患者的重要大型研究[20-22]提供的证据，2003年美国食品和药品管理局批准奥马珠单抗正式投入市场[6,23-25]。

1.2 免疫学机制 浆细胞分泌的变应原特异性IgE能够发挥生物效应，依靠第三个重链恒定区结构域(Cε3)与组织肥大细胞和循环嗜碱性细胞表面FcεRⅠ(高亲和力受体)或FcεRⅡ(CD23或低亲和力IgE受体)结合。IgE能够引发多种炎症反应，包括：①组胺、蛋白多糖和蛋白酶等介质的快速释放；②促炎细胞因子的转录(白细胞介素-4、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6)；③促进前列腺素-2和白三烯-4的合成，从而导致Ⅰ型超敏反应的临床表现；④促进循环炎性细胞的黏附和浸润。此外，IgE还具有多种免疫调节功能，包括促进IgE受体的上调，促进肥大细胞的存活，增强B细胞对变应原的摄取能力。肥大细胞产生和诱导Th2细胞因子的表达，并可能相互协作，放大和延长易感个体的过敏反应[2]。奥马珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够选择性地与IgE结合，降低血清游离IgE、下调FcεRⅠ，从而抑制IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞等效应细胞的结合。这一作用阻止了致敏的肥大细胞脱颗粒释放促炎症介质、细胞因子(包括白细胞介素-4、白细胞介素-13、白细胞介素-5)以及与气道炎症和气道重塑相关的生长因子[6-7]。早期临床研究验证了奥马珠单抗中和IgE对过敏性气道反应的影响，并证明IgE阻断减弱了中度过敏性哮喘患者对吸入变应原的早期和晚期哮喘反应，使痰中嗜酸粒细胞计数减少，降低了气道高反应性，改善症状控制情况[15-16]，后续的一些研究也验证了这一结论[26]。该途径的有效性也在季节性过敏性变应性鼻炎患者中得到支持，其中抗IgE抗体的临床疗效与血清游离IgE水平降低有关[18-19]。某些Th2细胞相关炎症小鼠模型显示嗜碱性细胞促进了Th2细胞反应的早期进程[13]。有研究检测了IgE单克隆抗体奥马珠单抗治疗前后重症哮喘患儿嗜碱性细胞的数量，发现奥马珠单抗治疗与血液循环中嗜碱性细胞数量显著减少有关，与此同时临床症状得到改善[27]，表明IgE水平与循环嗜碱性细胞之间存在联系，并可能为奥马珠单抗改善哮喘症状的机制提供一种新的见解。

2 奥马珠单抗在儿童重度过敏性哮喘治疗中的应用

2018年全球哮喘管理和预防策略推荐对于年龄≥6岁第4步治疗仍难以控制的中度或重度过敏性哮喘患者，加入抗IgE抗体(奥马珠单抗)治疗[1]。目前最新的适应证：符合①年龄≥6岁；②长期对空气变应原，皮肤点刺或特异性IgE阳性；③血清IgE水平为30～1 500 IU/mL，体重为20～150 kg；④肺功能降低(第一秒用力呼气量<80%预计值)，尽管已采取变应原回避/优化治疗，但仍有频繁夜间觉醒和(或)日间症状，多次严重哮喘急性发作，需要全身激素、和(或)住院、和(或)入住重症监护室的中度或重度过敏性哮喘儿童或青少年[28-30]。根据血清IgE水平及体重，每2周或4周皮下注射奥马珠单抗一次[21,25,31-33]。有研究表明奥马珠单抗作用起效时间一般在30 d以内，偏倚时间30～120 d[31]。但是目前的一些研究中，多在奥马珠单抗治疗第28周、52周、60周、72周，甚至104周进行效果评价[21,25,31-33]。目前尚无任何哮喘指南给出明确减量或疗程的建议，大部分使用均为个体化经验性用药[34]。

3 奥马珠单抗用于儿童重度过敏性哮喘治疗的评价体系/标准

目前主要的效果评价指标包括血清IgE水平、哮喘恶化次数[哮喘的恶化指需要在使用全身皮质激素3 d以上和(或)需住院和(或)急诊就诊，对于ICS维持治疗阶段患者，需要两倍的维持剂量才能缓解症状]、吸入糖皮质激素用量、急救药物及口服或全身糖皮质激素用量，哮喘控制测试评分、哮喘生命质量及肺功能等。

Busse等[21]的随机双盲安慰剂对照试验将525例 12～75岁重度过敏性哮喘患者随机分为两组，在基础治疗的同时分别使用安慰剂或奥马珠单抗治疗，在16～24周时，奥马珠单抗组的游离IgE水平在6～8 IU/mL，而安慰剂组游离IgE>62 IU/mL；接受28周奥马珠单抗治疗后，游离IgE中位数降低89%～98%。在ICS剂量维持阶段，奥马利单抗组哮喘恶化次数及平均恶化次数均减少(14.6%比23.3%，P=0.009；0.28比0.54，P=0.006)，平均恶化时间缩短(7.8 d比12.7 d，P<0.001)。与安慰剂组比较，奥马利单抗组ICS剂量的中位数下降幅度明显大于安慰剂组、ICS剂量降低50%以上的患者数量明显多于安慰剂组、急救β受体激动剂使用次数减少，同时哮喘症状和肺功能的改善。研究证实在标准的哮喘治疗中加入奥马利单抗，可以减少哮喘的恶化、减少ICS和抢救药物的使用。此观点在随后的很多研究中得到证实[23-25]。在Milgrom等[22]的一项随机对照试验也得出奥马珠单抗在减少吸入糖皮质激素使用的同时，能够减少哮喘恶化次数。

在奥马珠单抗投入使用10余年后，Hiroshi Odajima等[7]为验证日本人群的治疗结果是否与先前研究人群的结果一致，纳入38例6～15岁重度哮喘患者，基线时平均血清游离IgE水平为778.7 ng/mL；在使用ICS及其他哮喘控制药物治疗的基础上接受24周奥马珠单抗治疗，24周时IgE降至15.6 ng/mL(95%CI13.8～17.5)，低于目标水平(25 ng/mL)。哮喘发作率和住院率分别较基线降低69.2%和78.2%(P<0.001)。与基线比较，24周时哮喘症状总分、日常活动评分和夜间睡眠评分及生活质量评分均显著改善(P<0.05)。11例(28.9%)患者哮喘控制药物的使用剂量减少。

此外，研究证实，奥马珠单抗在减少支气管扩张剂用量的同时也使患儿的肺功能、第一秒用力呼气量、呼气流速峰得到改善，呼出气一氧化氮水平较安慰剂组显著降低[35-36]。在Sztafińska等[37]收集了重度哮喘患儿及其照护者入院时(第1次访视)及奥马珠单抗治疗16周(第2次访视)、52周(第3次访视)、104周(第4次访视)时儿童哮喘生命质量问卷和哮喘儿童照护者生命质量问卷评分，结果提示第2～4次访视时儿童哮喘生命质量问卷和哮喘儿童照护者生命质量问卷评分所有维度和总分均较第1次访视显著改善，第1次和第2次访视时儿童哮喘生命质量问卷评分与哮喘儿童照护者生命质量问卷评分呈正相关。奥马珠单抗全球10余年儿童及青少年用药经验证实，奥马珠单抗靶向结合过敏性哮喘气道炎症的核心因子IgE，从源头阻断过敏反应，全面改善哮喘各项指标。

4 奥马珠单抗治疗儿童重度过敏性哮喘的安全性

奥马珠单抗用于过敏性哮喘治疗已超过10年，安全性已得到证实。安全评估包括记录所有不良事件、体检、病史、生命体征以及有价值的任何临床重大变化实验室检查。有随机对照试验证明奥马珠单抗用于6～12岁儿童哮喘治疗是安全有效的[37]。Lanier等[34]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入627例6～12岁有明确的变应原、使用中等剂量以上ICS但仍有哮喘症状或哮喘加重病史的儿童。奥马珠单抗或安慰剂的平均使用时间约为49周，奥马珠单抗至少使用32周的患者超过90%。两组不良反应的总发生率相似。奥马珠单抗组不良反应的发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义。严重不良反应：①只有1例患者发生中度抽动障碍，怀疑为与药物有关的严重不良反应；②奥马珠单抗组哮喘恶化发生率低于安慰剂组(4%比9%，P<0.05)；③治疗组与安慰剂组均无哮喘加重所致的死亡或停药。研究证实对于使用中、高剂量的ICS哮喘症状仍控制不佳的中重度IgE介导的持续性过敏性哮喘儿童(6～12岁)，奥马珠单抗维持治疗有效，且耐受性好；另一方面该研究也证实奥马珠单抗适用于6～12岁亚洲儿童。

一项回顾性分析纳入了8项临床研究，共3 429例中重度过敏性哮喘患者(5～79岁)，结果显示，在糖皮质激素基础上加用奥马珠单抗严重不良反应发生率与加用安慰剂比较差异无统计学意义(3.8%比5.3%)[38]。≥12岁患者的不良反应以注射部位常见，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒；6～<12岁儿童与研究药物有关的主要不良反应为头痛、发热和上腹痛等轻度或中度，偶见咽炎、晕厥、感觉异常、嗜睡、头晕、直立性低血压、潮红、过敏性支气管痉挛、咳嗽、腹泻、恶心、光敏性、荨麻疹、皮疹、瘙痒、胳膊肿胀、体重增加、疲劳等。罕见不良反应有因合并寄生虫感染、过敏反应和其他严重过敏性疾病所产生抗奥马珠单抗的抗体、咽喉水肿、血管性水肿(不良反应比例≥1/10为十分常见；1/100～<1/10为常见；1/1 000～<1/100为偶见；1/10 000～<1/1 000为罕见)[29-30]。近10年，在全球儿童及青少年中的用药经验证实，奥马珠单抗治疗儿童中重度过敏性哮喘总体安全有效。

5 奥马珠单抗临床应用的后续研究

目前，奥马珠单抗已批准用于12岁及以上在高剂量的抗组胺药物治疗下仍有症状的慢性特发性荨麻疹患者[29-30]。关于奥马珠单抗在过敏性哮喘以外的许多不同患者群体中的研究也一直在进行，并可能适用于其他疾病，如季节性变应性鼻炎、坚果过敏[18-19,39]。奥马珠单抗是目前唯一的治疗过敏性哮喘的单克隆抗体。Zielen等[40]纳入的50例过敏性哮喘患者中8例IgE>1 500，提示奥马珠单抗能够阻断更广泛的IgE/体重组合的早期哮喘反应。延长奥马珠单抗使用时间能使更多患者受益。奥玛珠单抗目前未批准用于年龄<6岁的患者。在缺乏对照临床试验数据的情况下，无法提供有关奥马珠单抗在体重>200 kg的过敏性哮喘患者中的疗效和安全性的信息。根据各国目前批准的说明书，奥玛珠单抗只能用于体重150 kg以下的患者。2018年的一项研究纳入了35例口服糖皮质激素≥1年的重度过敏性哮喘患者，患者同时至少接受1.5年的奥马珠单抗治疗，采用减量方案：①奥马珠单抗剂量减少一半；②如果患者在6个月后临床稳定，则剂量再次减半；③如果需要再次大剂量口服糖皮质激素治疗和(或)肺活量减少超过10%，奥马珠单抗剂量会提高至上一次的水平，直至稳定。结果显示57.2%的患者减量或停药后的12～30个月中未发生重度急性发作，超过50%的严重过敏性哮喘患者在口服最小剂量糖皮质激素的基础上，奥马珠单抗可以安全地根据一个渐进的剂量降低方案减少或停药[34]。然而目前尚无任何哮喘指南给出明确疗程的建议，大部分为个体化经验性用药[34]。

综上所述，奥马珠单抗全球10余年儿童及青少年用药经验表明，对于6岁以上使用中高剂量吸入糖皮质激素症状仍未得到控制的重度持续性变应性哮喘(IgE介导的)儿童，使用奥马珠单抗治疗可全面改善哮喘各项指标，减少糖皮质激素药物用量及急救药物使用次数，总体安全有效。近年国外已注册的临床研究热点主要为奥马珠单抗在超IgE水平、超体重(体重<20 kg)、超年龄(<6岁)中重度哮喘人群中的应用。关于奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的减量及停药标准也是未来研究的一个研究重点。