乌司他丁与宣白承气汤单用及联用治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的疗效

雷亚军 苏建平 陈志强 康晓东 谢康生 张利娟

(1平煤集团十矿医院内科,河南 平顶山 467021；2平煤集团总医院中医科)

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是肺内外源性致病因素导致的以低氧血症和呼吸窘迫为特征的进行性呼吸衰竭，病死率高达47.5%〔1〕。其发病机制复杂，病情危重，目前单一常规治疗手段均未成功降低病死率〔2〕，需要寻找多靶点、多途径、多机制发挥作用的联合干预手段〔3〕。本研究旨在探讨乌司他丁、宣白承气汤单用及联用治疗ALI/ARDS的临床效果及可能机制。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2017年1月至2018年4月平煤集团十矿医院(52例)和平煤集团总医院(128例)收治的ALI/ARDS患者。纳入标准：①符合《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)》制定的ALI/ARDS诊断标准〔4〕；②氧合指数〔动脉血氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2)〕≤300 mmHg；③经平煤集团十矿医院伦理委员会批准，患者家属知情同意。排除标准：①心源性肺水肿；②入院24 h内死亡；③年龄<18岁；④胃肠道手术、创伤、不能鼻饲给药，乌司他丁过敏。分别随机分组(基于SPSS19.0中的transfrom模块)，然后同质性合并，每组45例，对照组、西药组、中药组和结合组的性别、年龄、体重、氧合指数、病因、急性生理学与慢性健康状况评分系统(APACHE)Ⅱ评分等基线资料均衡可比(P>0.05)，见表1。

1.2治疗方法 对照组采用常规治疗，西药组采用常规+乌司他丁治疗，中药组采用常规+宣白承气汤治疗；结合组采用常规+乌司他丁+宣白承气汤治疗。常规治疗：积极处理原发病，抗感染治疗，给予肠内外营养支持，维持水、电解质和酸碱平衡，根据指证应用呼吸机辅助通气等。宣白承气汤治疗：以宣白承气汤为基本方〔生石膏20 g，大黄(后下)12 g，杏仁12 g，瓜蒌皮15 g〕,便秘腹胀加芒硝(冲服)、枳实，热毒内盛加金银花、黄芩，痰盛加桔梗、款冬花、紫菀，血瘀加桃仁、川芎，气虚加黄芪、太子参，阴虚加麦冬、玄参。水煎煮，去渣取汁200 ml，分2次鼻饲，1剂/d，相关研究的治疗时间多为7 d〔5，6〕，但多数患者在发病7 d后病情仍然进展〔4〕，故本研究连续治疗14 d。乌司他丁治疗：注射用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产)，初始剂量20万 IU+5%葡萄糖500 ml，静脉注射，2次/d，剂量可根据病情和体重酌情增减，连续治疗14 d。

组别男/女(n)年龄(岁)体重(kg)氧合指数(mmHg)病因(n,内源性/外源性)1)APACHE Ⅱ(分)对照组28/1751.36±6.3262.35±6.34181.20±32.6216/2916.38±4.21西药组25/2050.84±6.9661.35±5.89179.63±34.6813/3217.41±4.81中药组30/1551.94±6.4761.84±5.27177.50±38.4714/3115.94±5.03结合组27/1852.04±5.4762.02±4.83179.05±35.9817/2816.54±4.56χ2或F值P值1.2160.7490.3770.7701.4270.2390.0690.9761.0000.8011.9170.131

1)由重症肺部感染直接导致ALI/ARDS为内源性因素，此外为肺外源性因素

1.3观察指标 ①生存率:以死亡作为终点事件，记录14 d内生存情况。②测定氧合指数。③炎性指标:治疗前、治疗1、3、5、10 d和治疗后1 d取静脉血，测定血浆白细胞介素(IL)-6和内毒素，按试剂盒说明书操作。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件进行统计分析，Kaplan-Meier法计算生存率，采用Breslow检验，重复测量资料采用一般线性模型分析，有统计学意义后再行LSD法多重比较。

2 结 果

2.1生存分析 对照组、西药组、中药组与结合组14 d分别死亡20例、16例、14例和10例，累积生存率分别是55.6%、64.4%、68.9%和77.8%，各组生存情况差异有统计学意义(χ2=7.986，P=0.046)，见图1。

2.2氧合指数变化趋势比较 剔除4组死亡脱落的60例。治疗1、3、5、10 d和治疗后1 d各组的氧合指数逐渐升高，时间因素(F=408.324，P=0.000)和分组因素(F=9.931，P=0.000)对氧合指数的影响均有统计学意义，时间和分组交互作用对氧合指数无影响(P>0.05)。结合组氧合指数显著高于对照组、西药组和中药组(P<0.05)，西药组和中药组显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

图1 4组ALI/ARDS患者生存曲线

组别n治疗前治疗1 d治疗3 d治疗5 d治疗10 d治疗后1 d对照组25181.20±32.62227.9±46.99297.94±97.76334.19±50.97372.68±42.13394.85±47.15西药组29179.63±34.62244.47±42.201)313.13±65.031)353.34±68.101)386.88±42.491)406.56±43.471)中药组31177.50±24.11251.78±41.661)315.83±43.121)360.38±50.691)395.59±32.851)412.03±39.441)结合组35178.39±35.73 263.20±55.691)2)3)337.80±52.301)2)3)377.12±45.451)2)3)410.81±37.281)2)3)423.55±57.471)2)3)

与对照组比较：1)P<0.05；与西药组比较：2)P<0.05；与中药组比较：3)P<0.05；下表同

2.3IL-6变化趋势比较 各组IL-6水平随时间呈逐渐下降趋势(F=615.262，P=0.000)，各组下降幅度存在差异(F=12.970，P=0.000)，时间与分组交互作用对IL-6无影响(F=0.834，P=0.640)。结合组IL-6显著低于其他3组(P<0.05)，西药组和中药组显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

组别n治疗前治疗1 d治疗3 d治疗5 d治疗10 d治疗后1 d对照组2520.08±3.6618.53±2.9613.85±2.6011.33±2.847.96±1.726.66±1.58西药组2920.25±3.4717.90±3.531)12.28±2.721)10.12±2.441)6.45±1.601)5.48±1.351)中药组3119.93±4.3217.56±3.361)11.67±2.591)9.69±2.771)6.80±1.361)5.60±1.501)结合组3519.67±3.7416.89±2.551)2)3)10.67±3.181)2)3)8.55±2.221)2)3)5.45±1.441)2)3)4.58±1.051)2)3)

2.4内毒素变化趋势比较 各组内毒素水平随时间逐渐降低(F=332.190，P=0.000)，组间降低幅度存在差异(F=9.964，P=0.000)，分组和时间交互作用对内毒素无影响(F=1.609，P=0.067)。结合组内毒素显著低于对照组和西药组(P<0.05)，西药组和中药组显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

组别n治疗前治疗1 d治疗3 d治疗5 d治疗10 d治疗后1 d对照组2592.00±27.6889.50±23.2178.36±32.5452.21±13.5033.62±10.5826.03±5.75西药组2989.88±26.3386.41±23.731)73.02±27.941)44.48±13.881)26.75±9.691)19.76±6.891)中药组3194.59±24.9386.96±16.591)66.18±18.871)35.06±13.161)22.60±9.191)17.40±8.451)结合组3591.97±30.6287.81±27.011)2)59.57±20.651)2)28.98±12.001)2)17.65±6.801)2)14.88±6.311)2)

3 讨 论

肺炎、肺栓塞、感染败血症、内毒素休克、外伤、失血、中毒等多种因素均可导致ALI/ARDS。其发病机制有多种学说，炎性反应失控〔7〕、氧化应激失衡、氧自由基增加〔8〕，血管内皮生长生子(VEGF)过度表达〔9〕、细胞凋亡〔10，11〕等可直接或间接损伤肺组织引发ALI/ARDS。临床最为常见的是各种病原微生物侵袭机体产生内毒素，内毒素可正反馈调节IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α等一系列炎性因子的合成和释放〔12〕，促发全身性的炎性因子风暴〔13〕，导致全身炎症反应综合征，诱发和放大ALI/ARDS，严重时可导多器官功能不全综合征，病死率增加。乌司他丁为蛋白酶抑制剂，通过抑制黏附因子、IL-8、中性粒细胞弹性蛋白酶等活性介质的释放、增加超氧化物歧化酶活性、清除氧自由基、防止炎性因子扩散〔14，15〕等途径发挥肺组织的保护作用〔16，17〕。本研究提示乌司他丁有抑制病人炎性介质释放的作用，由此产生了肺通气功能改善、氧合指数提高的疗效。

ALI/ARDS属中医学“喘证”、“温病”等范畴。多因正气不足，复感六淫，毒邪伤肺而致本病，正如叶天士著《温热论》云：“温邪上受，首先犯肺”。又因肺朝百脉，他脏之邪羁久可经脉传之于肺所致，与现代医学的脓毒血症导致的血源性感染播散和胃肠道细菌移位而致的继发性ALI/ARDS基本类同。肺与大肠相表里，肺失宣降，布津失常，则大肠失濡，传输缓慢，糟粕集聚，浊气填塞，腑实热结。同样，若大肠失传，腑气不通，浊气上逆，壅滞于肺，则气促喘憋加剧，如此肺壅肠闭，互为因果，恶性循环。临床上也观察到ALI/ARDS患者多有便秘腹胀等大肠传导失职的症状，排便困难改善的同时，呼吸困难亦随之改善。基于ALI/ARDS属肺肠同病的中医理论，治宜清肺泄热，通里攻下之法为主，兼以辨证痰饮、瘀血、气虚、阴虚等侧重而随证加减。

宣白承气汤源自吴鞠通所著《温病条辨》，方中生石膏辛甘、微寒，归肺、胃经，清热泻火，除烦止渴；大黄苦寒，归脾、胃、大肠经，泻下攻积，凉血解毒；杏仁苦、微温，止咳平喘，润肠通便；瓜蒌皮寒、甘、微苦，润肺涤痰，宽胸散结。诸药合用，共凑清肺定喘，泻热通便之功。现代药理研究证实，宣白承气汤具有抑制炎性因子释放〔18〕，抗氧化应激损伤，调节免疫等功效。大黄主含大黄素、大黄酸、芦荟大黄素等有效成分，通过阻滞Ca2+通道，防止细胞内钙超载，减少IL-1β，IL-6、IL-8、TNF-α等炎性细胞因子的表达发挥肺组织保护作用〔19～21〕。另外，大黄的攻下通便作用可增加肠蠕动，抑制肠道内细菌移位入血，加速毒素排泄，减少毒素吸收，从而抑制内毒素介导的炎性因子激活的过度炎性反应，减轻肺损害〔22〕。瓜蒌有防止肺纤维化，改善哮喘症状的作用〔23〕。张奕颖等〔6〕报道宣白承气汤灌肠能有效改善ARDS病人的呼吸功能，降低28 d死亡率。本文提示宣白承气汤有减少内毒素吸收、降低炎性因子水平、改善患者呼吸力学的作用。

虽然乌司他丁和宣白承气汤均能对ALI/ARDS产生疗效。但二者作用机制不尽相同，乌司他丁为酶抑制剂，主要通过下调炎性介质水平发挥疗效，而ALI/ARDS的发生发展除了炎性反应失控外，还涉及肺水代谢紊乱、氧化应激失衡、循环衰竭等多个层面，即单用乌司他丁并不能全面遏制ALI/ARDS的恶化进展。而宣白承气汤虽然作用靶点广泛，但缺乏针对性。为此，理想的ALI/ARDS治疗方案应为多种手段集束化干预。一项纳入16篇756例ALI患者的Meta分析表明〔24〕，中西医结合治疗ALI/ARDS，患者死亡率仅是常规西医治疗的0.54倍(95%CI：0.34～0.87)，支持本研究结果，说明联合用药的效果优于单一用药。在IL-6和内毒素的改善上，结合组亦优于西药组或中药组，说明联合用药阻止失控炎性因子对机体的损害发挥了协同作用。

综上，乌司他丁、宣白承气汤单用均能改善ALI/ARDS病人的近期生存状况和肺通气功能，但二者联合使用效果更优，其机制可能与抑制炎性反应、降低毒素水平有关。