分段补肾法联合西药治疗不明原因复发性流产的临床观察

何田田 郑小红 袁晓兰 朱 玲 陈凤媚

广东省妇幼保健院(广州 510010)

与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的妊娠28周之前的临床妊娠物丢失称为复发性流产，其发病因素包括染色体异常、子宫解剖结构异常、凝血机制异常、内分泌异常、感染、免疫因素等[1]，但临床上仍有50%～70%的复发性流产找不到明确原因[2]，称为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)，现代研究认为不明原因复发性流产多与免疫-凝血机制异常有关[3]。复发性流产属于祖国医学“滑胎” “数堕胎”范畴，具有反复发作，胚胎应期而下的特点。

中医药在安胎方面颇具优势，广东省名中医陈凤媚教授勤求古训，总结临床经验，认为复发性流产多属于脾肾不足，肾气虚为主，兼以血瘀多见，防止流产复发，孕前调理“预培其损”是关键，本研究根据陈凤媚教授分段补肾的理念，在孕前阶段以补肾益气活血方、助孕阶段以补肾健脾养血方、安胎阶段以补肾固冲系胎方为主方，治疗肾虚型不明原因复发性流产25例，观察其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月—2017年6月在广东省妇幼保健院就诊的50例不明原因复发性流产患者，年龄22～38岁，平均年龄(30.48±4.71)岁；流产次数2～4次，平均流产次数(2.25±0.42)次；入组时距离末次自然流产时间为3～12月，平均距离(7.03±1.54)月。随机分为西药组25例、中西医结合组25例。两组研究对象的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 诊断与排除标准

1.2.1 西医诊断标准：年龄20～40岁且连续发生2次及2次以上的自然流产[4]；免疫相关抗体抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗核抗体、抗心磷脂抗体阴性，封闭抗体阳性；夫妻双方染色体核型正常，排除生殖器官畸形或器质性病变；男方精液检查正常，女方内分泌相关检查无异常；无风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、支原体、衣原体等感染。

1.2.2 中医诊断标准：根据《中医妇科学》[5]肾虚型滑胎标准拟定：屡孕屡堕2次或以上，腰膝酸软，头晕气短，舌淡，脉沉细，伴夜尿频数、眼眶黧黑、面有瘀斑，或伴畏寒肢冷、小腹冷痛，或伴耳鸣、手足心热。

1.2.3 排除标准：①不符合西医或中医诊断标准者；②心、肝、肾等严重疾病，内分泌异常者；③相关药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 西药组：孕前3个月开始予以口服天然维生素E软胶囊(浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，国药准字H20003539)，每次100 mg，每日2次，3个月后指导同房，确定临床妊娠开始口服地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V生产，进口药品注册证号H20110211)，10 mg/次，每日2次。

1.3.2 中西医结合组：在西药组的基础上，分阶段予以中药颗粒(广东一方制药生产)内服，每日1剂，月经期停药。中医处方：孕前三个月予补肾益气活血方(菟丝子20 g、党参20 g、续断15 g、女贞子15 g、枸杞子10 g、覆盆子10 g、巴戟天10 g、白术15 g、鸡血藤20 g、丹参15 g、香附10 g、甘草6 g)，3个月后改予补肾健脾养血方(菟丝子15 g、桑寄生15 g、熟地黄20 g、当归10 g、黄芪30 g、党参15 g、白术15 g、莲子15 g、鹿角胶15 g、白芍15 g、鸡血藤15 g、陈皮6 g、甘草 6 g)并指导同房，确定临床妊娠后予补肾固冲系胎方(菟丝子20 g、桑寄生20 g、续断12 g、阿胶15 g、杜仲15 g、太子参15 g、白术15 g、山药15 g、白芍15 g、紫苏梗12 g、砂仁6 g、甘草6 g)。

1.3.3 治疗时间：两组治疗均从计划妊娠前3个月开始，至妊娠满12周并超过该患者上次流产周数2周以上，且无先兆流产症状时停止治疗。连续指导同房备孕6个月经周期均未妊娠者停止治疗，出现难免流产或胚胎停育者停止本研究治疗，按诊疗常规处理。

1.4 评估指标和统计学方法

1.4.1 评估指标:观察两组患者的临床妊娠率、先兆流产率、难免流产率及妊娠成功率。临床妊娠评定标准:超声检查发现宫腔内胚芽及心管搏动。先兆流产评定标准：患者妊娠后出现少量阴道流血，包括继续妊娠或发展成难免流产。妊娠成功评定标准：妊娠超过28周且超声显示胎儿宫内发育良好，包括早产和足月分娩。

妊娠6周末和8周末血清孕酮(P)、雌二醇(E2)水平。抽取静脉血2 mL，离心取血清，采用化学发光免疫分析仪及相应试剂对血清P及E2进行测定。

2 结 果

2.1 两组患者妊娠情况比较见表1。临床妊娠率方面，中西医结合组(80.0%)高于西药组(52.0%)，妊娠成功率中西医结合组(60%)高于西药组(32%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者妊娠情况比较[n(%)]

*与西药组比较，χ2=4.3672，P=0.366；#与西药组比较，χ2=5.1282，P=0.235

2.2 两组患者妊娠后流产情况比较见表2。两组确定临床妊娠的患者中，西药组出现先兆流产的9例，占临床妊娠例数的69.2%，发展成难免流产的5例；中西医结合组出现先兆流产9例，占临床妊娠例数的45.0%，发展成难免流产4例。中西医结合组先兆流产率、难免流产率均低于西药组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者妊娠后流产情况比较[n(%)]

*与西药组比较，经Fisher精确检验,P=0.2844；#与西药组比较，经Fisher精确检验,P=0.4251

2.3 两组患者妊娠6周末和妊娠8周末血清P和E2水平比较见表3。中西医结合组妊娠6周末和8周末的血清P和E2水平均高于西药组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者妊娠后血清激素水平比较

3 讨 论

复发性流产是育龄妇女的常见病，发病率约占生育期妇女的5%，其病因复杂。研究表明URSA约有50%～60%与免疫有关[6]，也有国内外研究认为复发性流产与妇女血栓前状态有关[7]。目前URSA的治疗主要有免疫治疗、抗凝治疗、激素疗法、黄体支持、中西医结合治疗等，许多治疗药物属于超说明书使用，治疗效果仍有争议[3]。维生素E是一种脂溶性维生素，能改善机体红细胞功能、降低女性血栓形成风险，并且能促进性激素分泌，提高女性雌激素水平，预防流产，临床上常作为复发性流产的辅助治疗药物[8]。雌孕激素水平过低，子宫内膜容受性不良，可影响受精卵着床或导致着床后发育不良，妊娠早期高浓度孕酮可促进子宫肌纤维松弛，抑制子宫收缩，有利于受精卵的着床和正常发育，地屈孕酮是一种人工合成的口服孕激素，可提高血清孕酮水平，用于安胎治疗[9]。

随着中医药对人体多靶点、多系统的整体调节作用逐渐被重视，中药在调节复发性流产患者免疫功能、改善血栓前状态以及改善内分泌激素水平方面的疗效得到证明[10-12]，对于原因不明的复发性流产，中西医结合治疗突显优势。

中医治疗滑胎历史悠久，疗效显著，中医学认为 “肾主生殖”，正如《灵枢经 ·经脉》所言 “两精相搏，合而成形 ”，精是胎孕形成的基础，精藏于肾，正常生殖之精主要在于肾气充盛。成孕之际，固然有赖父母肾精的壮旺而相结合，受孕之后，仍藉母体肾气的充盛封藏以支持其安稳地发育成长。《医学衷中参西录》云：男女生育，皆赖肾气作强，肾旺自能荫胎也”。宋代《女科百问》首创补肾安胎防治滑胎之法。清代《傅青主女科》阐释了脾肾亏虚导致滑胎的病机。历代医家普遍认为导致滑胎的病因病机主要是肾虚，在肾虚基础上兼见脾虚、气血亏虚、血热、血瘀等导致的冲任不固。

根据中医“正气存内，邪不可干”理论，孕前调理是治疗复发性流产的关键，正如《妇人规》 指出 “凡治堕胎者，必当察此养胎之源，而预培其损，保胎之法，无出于此”。崔火仙[13]报道了使用补肾育胎汤进行孕前调理的疗效，王飞儿[14]报道了孕前采用补肾活血中药、妊娠后加用肝素和阿司匹林能有效改善复发性流产的妊娠结局。陈凤媚教授亦重视孕前防治，她博古引今，认为在补肾的基础上，应根据RSA的不同治疗阶段调整用药，提出了分段补肾法，具体分析如下。

孕前阶段的调理应在3个月或以上，复发性流产患者多为肾气不足，冲任不固，胎堕后则肾气更虚，推动无力，加之胞络受损、精神压力过大，导致气血不畅，胞脉瘀阻，如再次妊娠时瘀血留阻于胞宫，新血不能归经养胎，更易再次流产。武颖[7]等调查150例不明原因复发性流产患者的中医证型，发现肾虚质和血瘀质与血栓前状态有相关性，是引起RSA的常见因素。研究表明，补肾类中药有助于提高母体免疫功能，活血类中药可以降低血液黏度与血流阻力，改善因炎性因子及细胞凋亡引起的血液高凝状态，补肾活血中药对母体免疫-凝血机制都有一定调节作用[15]。本研究中的补肾益气活血方以菟丝子、党参为君药，菟丝子补肾固精、阴阳并补，是安胎圣药，党参补中益气，两药合用补益脾肾。续断补肝肾、调冲任，巴戟天温补肾阳，女贞子、枸杞子、覆盆子补肾养阴固精，白术健脾益气。鸡血藤补血活血通络，丹参活血调经，香附行气活血，三药合用行气活血调经之效加强。全方补益肾气，阴阳同调，兼以健脾益气，活血调经，在计划妊娠前服用以期改善肾虚血瘀体质。

孕前调理之后进入助孕阶段，此阶段以促卵泡成熟排出，增强子宫内膜容受性为治疗目的。傅青主言“妊娠小腹作痛，胎动不安如下坠之状，人知带脉无力也，谁知脾肾之亏乎”。此阶段宜脾肾同补，补肾养卵的基础上加强健脾之力，增强气血化生之源以增强子宫内膜容受性，补肾健脾养血方以《傅青主女科》的安奠二天汤化裁而来，方中菟丝子、桑寄生温肾固精补先天、促养卵泡，黄芪、党参、白术、莲子、甘草健脾益气养后天，改善内膜；熟地、当归、鹿角胶养血益精;鸡血藤补血活血，陈皮理气健脾，使气血通畅，助胚精着床。全方以补益肾气，平衡阴阳，健运脾胃，通畅气机为用，使精卵排出、氤氲得时、胞膜沃泽、种子成功。

若受孕着床成功，确定临床妊娠开始至孕12周并超过上次流产周数2周以上为保胎阶段。《医学衷中参西录》中记载的寿胎丸为补肾安胎的代表方，多项临床研究证实寿胎丸加减治疗复发性流产的疗效，本研究中补肾固冲系胎方由寿胎丸加味而成，方中菟丝子、桑寄生、续断、杜仲补肾固冲安胎，阿胶、太子参、白术、山药、甘草健脾益气养血止血；白芍养阴柔肝，防止孕早期肝火过旺伤脾；紫苏梗、砂仁行气和胃，全方以补肾固冲为要，配合健脾养血，疏肝和胃，旨在肝脾肾同调共同维系胎元稳固并正常发育。

本研究结果显示，分段补肾法联合维生素E、孕酮治疗不明原因复发性流产，妊娠成功率高于单纯西药治疗，妊娠后血清雌孕激素水平优于单纯西药治疗，因此考虑分段补肾法能从孕前开始改善URSA患者中医体质偏颇，调节免疫功能，改善卵泡质量，增强子宫内膜容受性，提高雌孕激素水平，妊娠后维持胚胎稳步发育，改善妊娠结局，本研究中两组妊娠患者的流产率比较未见差异，考虑与样本量过小有关，后续陈凤媚名医工作室团队将增加样本量，通过免疫因子、凝血功能、激素水平等方面进一步探讨该疗法的作用机制和疗效，为复发性流产患者提供有效的防治方案。