骨化三醇对比普通维生素D3治疗骨质疏松症的临床研究

薛 青 张礼超 周 奕

中山大学附属第五医院(珠海 519000)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是全球范围内最常见的骨骼疾病，是一种以骨质量减少和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和骨折风险提高的代谢性骨病[1]。据统计，目前全球约有逾2亿人患骨质疏松症，其发病率在各种常见病中排名第七位[2]。在中国和大多数其他国家,根据当前的指南，推荐每天补充维生素D最好是800国际单位(IU)或以上，连同钙和抑制骨吸收药一起使用[3- 4]。可事实上在OP治疗时许多病人并没有获得充分的维生素D水平[5- 6]。

维生素D的口服补充治疗有两种形式：普通维生素D、活性维生素D及其类似物，然目前关于普通维生素D和活性维生素D在OP治疗中疗效的对比研究甚少，且尚有争议。基于以上研究背景，本试验旨在研究骨化三醇对比普通维生素D3在OP患者治疗中的疗效，为临床治疗OP提供理论依据，推广适宜的OP治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2016年3月—2017年3月中山大学附属第五医院老年病科住院患者。

纳入标准：①绝经1年以上女性，50岁及以上男性；②L1-L4腰椎或左侧全髋的BMD ≤-2.5 T-score，血25(OH)D<30 ng/mL，腰髋适合DXA检查。

排除标准：①继发性骨质疏松症；②食管排空异常疾病；③骨骼或矿物质代谢障碍病；④活动性全身性疾病、肿瘤；⑤严重肝肾功能不全、急性心脑血管疾病、严重胃肠道疾病、泌尿系结石；⑥痴呆、癫痫等精神、神经疾患；⑦影响骨或钙代谢的药物治疗；⑧近3月来使用双磷酸盐类、维生素D、钙片、甲状旁腺素等药物；⑨不同意治疗患者；⑩有服药禁忌症。

1.2 研究方法

90例患者随机分为三组，骨化三醇组30例，给予骨化三醇胶丸0.5 μg每天一次(罗盖全，上海罗氏制药有限公司)和阿仑膦酸钠70 mg每周一次(福善美，杭州默沙东制药有限公司)；普通维生素D3组30例，给予维生素D滴剂胶囊800 IU每天1次(普通维生素D3，国药控股星鲨制药(厦门)有限公司)和阿仑膦酸钠70 mg每周一次(福善美)；阿仑膦酸钠-维D3组30例，给予阿仑膦酸钠-维D3片70 mg/5 600 IU每周1次(福美加，杭州默沙东制药有限公司)；所有患者均给予碳酸钙片1.5 g每天1次(含元素钙600 mg，珠海同源药业有限公司)。所有患者均干预6个月。

采用One-Way ANOVA方差分析对各组人员构成及各指标基线进行分析。对三组中研究对象年龄、身高、体质量、BMI、绝经年限、各指标做方差检验，性别做卡方检验，所有指标均P>0.05，提示分组均衡，具有可比性。见表1。

表1 三组研究对象的构成情况 n=30

1.2.1 资料收集：所有患者均详细询问病史、用药史并登记性别、年龄、身高、体质量等一般情况，血清钙磷、24小时尿钙、血生化、血液学、心电图均由我院检验科及心电图室专业技术人员检测。血清25(OH)D、1,25(OH)2D3均由广州市金域医学检验中心专业技术人员检测。BMD设备使用法国Medilink公司的osteocore型BMD仪，仪器由我院体检科专业操作人员操作。

1.2.2 临床疗效判定：主要疗效终点是腰椎、左髋BMD的基线百分比变化，次要疗效终点是血清25(OH)D、1,25(OH)2D3水平的基线百分比变化。

1.2.3 统计学处理：采用SPSS 20.0软件包进行分析。SW检验方法来检验数据正态性，数据以均数±标准差表示，基线期对各指标做方差齐性检验(Levene检验)在评估研究结果时，组内前后对比采用配对t检验，组间对比采用单因素方差分析(满足正态性及方差齐性)，Kruskal-Wallis检验(不满足方差齐性)，多个样本均数间的两两比较采用LSD-t检验。

2 结 果

2.1 三组患者治疗前后BMD变化情况

三组患者治疗后腰椎、左髋BMD均增加，均有统计学差异(P<0.01)。阿仑膦酸钠-维D3组的BMD增加优于普通维生素D3组，但无统计学意义(P>0.05)；阿仑膦酸钠-维D3组的BMD增加优于骨化三醇组(P<0.01)；普通维生素D3组的BMD增加优于骨化三醇组(P<0.05)。见表2。

表2 干预6个月后BMD变化率(%)比较

注：变化率=(6月期相应指标值-基线期相应指标值)/基线期相应指标值×100%，*P<0.01

a为与骨化三醇组比较，P<0.05，b为与骨化三醇组比较，P<0.01

2.2 三组患者治疗前后钙激素指标变化

骨化三醇组治疗后25(OH)D、1,25(OH)2D3均下降，均有差异(P<0.01)；另两组治疗后25(OH)D、1,25(OH)2D3均上升，差异均有统计学意义(P<0.01)；普通维生素D3组、阿仑膦酸钠-维D3组25(OH)D、1,25(OH)2D3增加均优于骨化三醇组(P<0.01)；阿仑膦酸钠-维D3组25(OH)D、1,25(OH)2D3增加优于普通维生素D3组，但无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 干预6个月后25(OH)D、1,25(OH)2D3变化率(%)比较

注：变化率=(6月期相应指标值-基线期相应指标值)/基线期相应指标值×100%，*P<0.01

c为与骨化三醇组比较，P<0.01

3 讨 论

本试验评估在原发性OP治疗中骨化三醇和普通维生素D3的疗效，本次研究中，原发性OP患者口服骨化三醇联合阿仑膦酸钠、普通维生素D3联合阿仑膦酸钠、阿仑膦酸钠-维D36个月后，腰椎BMD分别较用药前增加了4.75%、5.83%、6.29%，左髋BMD较干预前依次上升了1.49%、2.53%、3.05%，组内变化均有统计学意义(P<0.01)，且普通维生素D3联合阿仑膦酸钠组及阿仑膦酸钠-维D3组疗效明显优于骨化三醇联合阿仑膦酸钠组。

OP合并维生素D不足患者补充骨化三醇后，由于活性维生素D的半衰期短，一方面使升高的PTH无法得到持续性抑制，活跃的破骨细胞无法得到有效抑制，溶骨现象未有效改善，进一步造成了骨量丢失；另一方面此时使用骨化三醇，1,25(OH)2D3血浆浓度持续增加，可激活体内24羟化酶，导致25(OH)D和1,25(OH)2D3的分解代谢加快[4]，而且骨化三醇的使用还可升高血磷致FGF23过多产生，1，α羟化酶活性被抑制，再次加剧1,25(OH)2D3水平降低的恶化。而普通维生素D3的使用则提高了血25(OH)D、1,25(OH)2D3水平，后者有足够的水平促进肠钙转运，能有效的发挥动员血钙的作用，促进骨形成，提高骨矿化；此外，普通维生素D3经肝肾羟化后转变为活性最高的1,25(OH)2D3，作用于成骨细胞而刺激其增殖、分化，促进骨形成，故实验中发现普通维生素D3组、阿仑膦酸钠-维D3组钙激素指标1,25(OH)2D3分别较干预前增加了20.13%(P<0.01)、24.04%(P<0.01)，25(OH)D较基线值各上升了25.02%、27.04%(二者P<0.01)，骨化三醇组25(OH)D、1,25(OH)2D3二者指标分别较前下降22.99%、13.96%，均有差异(P<0.01)，因此，OP伴维生素D不足的患者使用普通维生素D3在增加血清25(OH)D、1,25(OH)2D3水平方面，效果更好，对骨骼更有益。然而对有肾脏器质性损害的患者，低下的1α-羟化酶无法被激活或受到抑制，此时适合活性维生素D的补充，但同时建议使用普通维生素D，以确保有合成1,25(OH)2D3能力的细胞获得足够的底物。事实上，一些研究显示，25(OH)D水平在30～35 ng/mL以上维生素D可以发挥最佳作用，因此，对血25(OH)D水平再进行亚组分析将是令人感兴趣的，但是这需要观察更多的患者，而且需要延长干预时间，可在以后的研究中去继续探讨。