慢阻肺急性加重期患者小气道功能及结构改变

钟景良，吴嘉锟，林荣辉，林锦锋，姚慧文

江门市新会区人民医院1重症医学科，2呼吸内科，广东 江门 529100

在慢阻肺患者的诊疗中，急性加重是其发病率、死亡率及健康治疗成本增高的主要原因，且急性加重的发生频率和合并症能加重疾病[1]。在慢阻肺患者急性加重过程中，小气道的功能及结构变化对患者临床症状加重起了重要作用[2]。因此，对慢阻肺急性加重期患者小气道功能结构的研究，可以减少患者痛苦，提高患者生活质量。

虽然大部分慢阻肺急性加重是由病毒或细菌感染诱发的[3]，患者肺功能的改变却是其产生一系列临床症状的主要原因。慢阻肺患者习惯上是通过检查肺通气功能来大概地评价整个肺功能。然而，随着慢阻肺患者急性加重的频率增加，气流受限逐步加重[4]，肺通气功能检查不能单独地用来评价慢阻肺急性加重的病情变化情况。脉冲震荡（IOS）是在强迫振荡肺功能的基础上发展起来的，是一种可以测量呼吸系统呼吸阻抗的检查方法，对于呼吸困难的慢阻肺急性加重患者容易进行操作。同时，高分辨CT（HRCT）也是一项无需配合程度高的检查方法，可以通过定量分析肺气肿指数（LAA%）来评估肺气肿存在与否及肺气肿的严重程度，且能精确评价单侧肺及某一肺部区域小气道结构。研究表明，老年COPD患者HRCT测量的气体陷闭与肺功能下降和临床预后相关[5-6]，而气道壁厚度与支气管炎临床症状相关[7]。

近年文献报道可用IOS评价哮喘小气道功能变化[8-9]或使用HRCT及IOS评价慢阻肺稳定期小气道功能及结构变化[10]，但目前关于慢阻肺急性加重期患者IOS和HRCT变化的研究仍未见报道。本研究通过比较IOS及HRCT与肺通气功能、肺弥散功能及症状评分在慢阻肺患者急性加重期的表现及其随病情变化而改变的情况，从而明确IOS及HRCT在慢阻肺急性加重期中疗效评估的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2017年12月呼吸内科住院部慢阻肺急性加重期患者59例。纳入标准：住院治疗的慢阻肺急性加重期患者；均能配合完成各项检查以及相关问卷调查；符合慢阻肺诊断标准；符合急性加重期标准；年龄≥40岁。

排除标准：孕妇或哺乳期妇女；呼吸衰竭；合并哮喘，或存在支气管扩张、肺结核、气胸、多发性肺大疱、右肺上叶尖端炎症；合并肺部或其他部位的恶性肿瘤；未控制的高血压；严重的心功能不全、心律失常，4周内有心绞痛、大咯血、癫痫大发作。

本研究获得本单位伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法

所有受试者均依次完成病史采集，在入院24 h内进行全面检查（Visit1），出院前1 d进行复查（Visit 2）；出院后第8天（Visit 3）、第21天（Visit 4）完成2次随访。检查及随访内容包括：慢阻肺评估测试（CAT）、改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（mMRC）、美国圣乔治调查问卷（SGRQ评分，Visit 1、Visit 4）、脉冲震荡检查、肺通气功能检查、弥散功能检查、HRCT（Visit 1、Visit 4）。

1.2.1 脉冲震荡检查 采用德国耶格公司Master-Screen IOS脉冲震荡气道阻力检查系统，严格按照IOS标准化指南操作[11]。测定指标包括：响应频率（Fres）、呼吸总阻抗、总气道阻力（R5）、中心气道阻力（R20）、外周气道阻力（R5-R20）、外周弹性阻力（X5）。

1.2.2 肺通气功能检查 采用德国耶格公司Master-Screen IOS肺功能仪，严格按照ATS及ERS联合指南[12]操作。

1.2.3 弥散功能检查 采用德国耶格公司Master-Screen肺功能仪，严格按照中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组制定的检查指南[13]操作。嘱患者口咬吸嘴平静呼吸4～5周期，待呼吸平稳后指导其快速吸气后用力、快速呼气至完全，然后快速吸气至完全，屏气8 s后快速呼气至完全。至少重复检查2次，要求2次DLCO变异系数＜10%，取平均值。

1.2.4 高分辨CT检查 采用Philips Brilliance 256层iCT对受试者进行HRCT检查。患者取仰卧位，在最大吸气末扫描整个肺野。（1）扫描参数：管电压120 kV，管电流100 mAs，准直128×0.625，旋转时间0.5 s，螺距0.915，层厚5 m，层间距0.5 mm，矩阵512×512，idose 3级；图像以1 mm层厚重建。（2）气道测量：参考文献[14]和[15]的方法，观察右上肺尖段支气管（B1）并进行分级，测量B1第3级分支距开口5 mm处气管壁径线（WT）和伴行肺动脉直径（BWT），计算两者比值WT/BWT，以WT/BWT≥30%为气管壁增厚的诊断标准。（3）肺气肿测量：使用Philips Brilliance 256层iCT相应工作站，采用阈值分割技术（阈上限为-500 HU、下限为-1024 HU）测定LAA%。肺气肿的阈值定为-950 HU。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。正态分布数据以均数±标准差描述，非正态分布数据以中位数（四分位间距）描述；4次随访之间所得参数采用配对t检验分析两两之间的变化情况，同时对Visit 2-Visit 1、Visit 3-Visit 2、Visit 4-Visit 3之间变化情况具有统计意义的参数进行变化率计算（差值/基础值×100%）。采用Pearson相关系数分析各生理参数变化情况与症状评分变化情况之间的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料、肺功能及症状评分变化

59例受试者的年龄为71.62±6.83岁，其中大部分为男性（55/59，93.22%），有吸烟史的57例（96.61%），体质量指数21.27±2.36 kg/m2。肺通气功能分级主要处于重度阻塞性通气功能障碍，肺弥散功能主要呈中度下降。治疗以后肺通气功能指标、弥散功能、症状评分均有好转（表1）。

2.2 小气道功能指标在随访过程的变化

随访过程中，IOS指标较前降低；其中R5、R20、R5-R20下降较明显，X5及Fres在Visit2以后未继续明显下降（表2）。

2.3 小气道结构指标在随访过程的变化

患者出院后Visit 4 HRCT指标中WT、BWT较前明显下降（P＜0.05，表3）,而肺气肿程度LAA%虽然有所下降,但差异无统计学意义（P＜0.05）。

2.4 慢阻肺急性加重期各生理参数及症状评分变化情况分析

在治疗随访过程中CAT评分、mMRC评分持续好转且差异均有统计学意义（P＜0.05，表4）。肺功能指标FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred在治疗后出院前（Visit 2-Visit 1）明显好转（P＜0.05），且变化率最大，出院后随访变化率无统计学差异。R5、R5-R20、X5、Fres在治疗后出院前（Visit 2-Visit 1）明显好转（P＜0.05），且变化率最大，其中R5、R20、R5-R20在随访过程中（Visit 4-Visit 3）明显下降。

表1 受试者随访过程肺功能及症状评分变化（n=59,Mean±SD）

表2 受试者随访过程小气道功能变化（n=59,Mean±SD）

表3 受试者随访过程小气道结构变化（n=59）

2.5 相关性分析

采用双变量相关分析，ΔFEV1/FVC%与ΔCAT呈负相关（r=-0.39，P＜0.05，表5）；ΔR5、ΔR20、ΔR5-R20、ΔZ5、ΔFres分别与ΔCAT、ΔmMRC、ΔSGRQ呈正相关；ΔBWT与ΔCAT、ΔmMRC、ΔSGRQ分别呈正相关（r=0.45、0.37、0.92，P＜0.05）；ΔWT与ΔCAT、ΔSGRQ分别呈正相关关系（r=0.42、0.40，P＜0.05）。

表4 各生理参数及症状评分变化情况分析（n=59）

表5 Visit 4-Visit 1各客观指标变化量与症状评分变化量的相关性分析（n=59）

3 讨论

本研究通过对慢阻肺急性加重患者Visit 1分别与Visit 2、3、4之间各生理参数及症状评分变化情况的分析，阐明了对急性加重期慢阻肺患者的病情转归评估不仅能依靠客观检查方法，如IOS、HRCT、肺通气功能、弥散功能检查等，还可以参考患者的个人主观问卷调查。生理状态下，小气道阻力占气道总阻力的比重较小，而病理状态下，慢阻肺患者小气道阻力可明显增加。既往研究提示IOS、HRCT、肺通气功能均可用于监测哮喘和慢阻肺患者的小气道功能障碍[9,16]。本研究通过对Visit 2-Visit 1、Visit 3-Visit 2、Visit 4-Visit 3各阶段之间变化情况的分析，发现除R20、mMRC评分、WT、BWT、SGRQ外，各个生理参数和症状评分变化最明显的阶段是在Visit 2-Visit 1，即是急性期经过治疗后各指标明显好转。考虑慢阻肺患者在急性发作期，由于症状及肺功能的明显下降导致评价指标较差，而经过治疗后患者病情迅速好转，因此各评价指标可见显著性改善。此外，肺通气功能检查指标FVC、FEV1均有显著的改善，这与既往研究结果一致[17-21]。虽然研究时间段不一致，但本研究Visit 2-Visit 1中FVC变化率（15.89%）与既往研究相似[21]。最新研究显示，弥散功能用于哮喘或慢阻肺小气道功能障碍的敏感性较差[22]。本研究肺弥散功能在Visit 2-Visit 1和Visit 3-Visit 2阶段均有明显改善，但其和与3种症状评分变化率之间无明显相关性。究其原因，考虑在慢阻肺稳定期，患者的主观症状与肺弥散功能的下降关系密切，而在急性加重期，其症状的加重与弥散功能关系不大。

小气道功能评估对了解慢阻肺急性加重期具有重要作用[2]。Visit 2-Visit 1阶段研究结果可以看出，慢阻肺急性加重期患者IOS指标在恢复阶段有明显的改善，其中代表外周气道阻力的R5-R20变化率达17.77%，表明了急性加重期IOS所测小气道阻力明显增高，与既往研究结果一致[23-24]。同时，外周弹性阻力（X5）在随访第一阶段变化率最大，达到了49.36%，考虑急性加重期时，小气道炎症浸润明显，管壁增厚，纤维结缔组织增生有关，经过抗感染消炎治疗后，其弹性阻力可以快速恢复。这也使得X5可能成为急性加重期病情恢复的良好随访指标[21]。

关于小气道结构，HRCT测量得到的WT在Visit 4-Visit 1阶段也具有明显的改善，这与上述IOS所测结果互相支持。说明在恢复阶段，小气道炎症减轻，管壁结构变薄，进而促使了其功能方面的恢复，与既往研究认为小气道管壁与临床症状及肺功能相关的观点相一致[5,7]。同时，与小气道相伴行的BWT也出现明显改善，考虑为其受小气道炎症影响，血管壁也发生炎症浸润，在经过治疗后可明显恢复；然而本研究慢阻肺患者经治疗后LAA%没有明显改善，与既往研究结果不一致[25]，原因考虑是由肺气肿本身病理生理特征及本研究随访时间较短决定的。肺气肿是在多种有害因素的刺激下，终末细支气管及以下的气道出现弹性减退，导致了肺泡过度膨胀、充气，肺容量永久性的增大，同时伴有气道壁的破坏[26]。本研究中LAA%经过短时间治疗后未出现好转，这说明肺气肿时肺的解剖结构已经被破坏，经治疗后恢复缓慢。虽然在慢阻肺急性加重过程中，小气道炎症活动引起的气道阻塞会加重肺气肿的程度，但本研究随访时间较短，不一定能监测到其明显改善的情况。

在小气道功能结构与症状评分相关性分析，ΔR5-R20、ΔWT、ΔBWT与症状评分均具有相关性。其中，ΔR5-R20与3种症状评分的相关性均较强。结合上述的研究结果，考虑急性加重期患者的主观症状主要由小气道病变所致。本研究中Visit 2-Visit 1动脉血气分析结果无明显改变，且其改变程度与症状评分改变程度无明显相关性，这与既往研究[21]结果相反，进一步的调查研究发现，这可能与当前家庭氧疗的普及有关。部分急性加重期患者在前往医疗机构就诊时或就诊前已行氧疗，这有Visit 1中PaO2的平均值为10.46 kPa可以看出，这比Johnson等[21]纳入的研究对象的基础值高（PaO2平均值为8.07 kPa）。综上所述，小气道功能、结构在慢阻肺患者急性加重的发生中占据重要地位，且其随急性加重的恢复而有明显改善，可以良好评价急性加重期的治疗策略。