佛山市妊娠期特异血清甲状腺指标参考值的建立及评价

刘 帅，唐杰龙，舒 毅，覃明媚，潘冰冰

南方医科大学附属南海医院1内分泌科，2产科，3统计室，广东 佛山 528200

妊娠时，血清甲状腺素结合球蛋白及人绒毛膜促性腺激素会增加，导致甲状腺激素与非妊娠状态时的数值明显不同[1]，因此评估妊娠期甲状腺功能的指标参考值范围不同于非妊娠期。然而由于碘营养状况、甲状腺功能测定法等原因，各地区妊娠期甲状腺指标检测结果存在差异，我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（2012年版）明确指出：“鉴于各地区和医院建立的参考值上限差别很大，建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女甲状腺指标参考值”[2]。因此建立本地区妊娠期特异血清甲状腺参考值，对于内分泌科及妇产科医生作出正确的临床诊断十分重要。近年来，广东省内只有几家医院相继开展妊娠期特异甲状腺指标参考值的研究，但结果不尽相同，特别是妊娠早期促甲状腺激素（TSH）参考值范围。本研究以广东省佛山市内孕妇为研究对象，检测妊娠三期甲状腺激素水平，制定妊娠期特异甲状腺指标参考值，为本地区实现妊娠期甲状腺疾病精准诊疗提供重要临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2017年6月～2018年6月在南方医科大学附属南海医院进行产检的孕妇，回顾性分析其甲状腺激素水平，包括TSH、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）。纳入标准采用美国临床生化研究院（NACB）标准[3]：（1）妊娠妇女样本量至少120例；（2）排除TPOAb、TgAb阳性者（免疫化学发光等敏感测定方法）；（3）排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；（4）排除可见或者可以触及的甲状腺肿；（5）排除服用药物者（雌激素类除外）。排除标准：妊娠剧吐。最终筛选出样本量1386例，包括：孕早期（孕7～12周，T1期）206例，孕中期（孕13～27周，T2期）239例，孕晚期（孕28～40周，T3期）941例。

1.2 方法

检查时间：T1期、T2期、T3期。采血时的妊娠周期用超声或最后1次月经周期来定义。检测的甲状腺功能相关指标包括：血清TSH、FT4、TPOAb、TgAb，上述指标均使用西门子医疗诊断有限公司试剂盒，应用西门子公司免疫分析仪（ADVIA Centaur XP）采用化学发光酶免疫分析法进行检测。超过试剂盒规定界值的TPOAb和TgAb值视为抗体阳性。该研究获得医院伦理委员会审查通过。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS 18.0统计软件分析，计量资料以均数±标准差表示。非正态分布多组定量数据比较采用Kruskal-Wallis检验，多组患病率比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

研究对象年龄为30.01±5.03岁，其中T1期29.94±5.93岁；T2期30.07±4.72岁；T3期30.02±4.89岁。

2.2 妊娠期特异甲状腺指标参考值范围

妊娠期特异TSH、FT4参考值范围分别为0.03～3.86 mU/L、 11.81～21.86 pmol/L（孕 早 期 ）；0.13～4.50 mU/L、 11.75～20.99 pmol/L（孕 中 期 ）；0.38～4.73 mU/L、10.84～18.48 pmol/L（孕晚期）。随孕期增加，TSH呈逐渐增加趋势（P＜0.01，表1、图1），而FT4则呈明显下降趋势（P＜0.01）。

表1 妊娠期特异甲状腺指标参考值范围

图1 妊娠三期TSH、FT4变化趋势

2.3 妊娠三期不同参考值评估甲状腺疾病患病率

采用上述妊娠期特异甲状腺指标参考值范围，对2017年6月～2018年6月在我院进行产检的1876名孕妇进行甲状腺疾病患病率的统计，临床甲状腺功能减退症（甲减）、亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）、甲状腺功能亢进症（甲亢）、亚临床甲状腺功能亢进症（亚临床甲亢）的患病率分别为0.00%、0.93%、0.93%、1.55%（孕早期）；0.00%、1.29%、1.29%、3.23%（孕中期）；0.00%、2.11%、0.55%、2.39%（孕晚期）。与试剂盒参考值范围（TSH 0.55～4.78 mU/L、FT4 8.5～23.5 pmol/L）比较，只有妊娠早期甲亢及三期亚临床甲亢患病率差异有统计学意义（P＜0.05）。与滕卫平[3]研究妊娠T1期甲状腺指标参考值（TSH 0.10～4.34 mU/L，FT4 12.30～20.88 pmol/L）比较，4种甲状腺疾病患病率差异无统计学意义（P＞0.05，表2～4）。

表2 T1期不同参考值范围妊娠期甲状腺疾病患病率[n（%）]

表3 T2期不同参考值范围妊娠期甲状腺疾病患病率[n（%）]

表4 T3期不同参考值范围妊娠期甲状腺疾病患病率[n（%）]

3 讨论

越来越多的国内外研究证明，妊娠早期血清TSH上限值明显高于2.5 mU/L[5-6]。因此，美国甲状腺协会在2017年版指南中推荐建立不同人群不同妊娠时期TSH参考值范围。如果无法建立TSH特异性参考值范围，建议将妊娠早期TSH的参考值上限定为4 mU/L[7]。这较2011年美国甲状腺协会指南中妊娠早期TSH的参考值上限为2.5 mU/L作出了较大的改动。近年我国东北、华中、华南、新疆等部分地区相继开展建立妊娠早期甲状腺指标参考值的研究[4,8-11]，结果显示不同地区间妊娠甲状腺指标参考值范围差别较大，并且有部分地区TSH参考值上限高于欧美国家，这与种族、地区碘营养状态、甲状腺功能测定法以及同一方法不同试剂来源有关。因此各个地区和医院有必要建立妊娠期特异甲状腺指标参考值。

目前广东省内制定妊娠期特异甲状腺指标参考值范围的地区有广州、深圳、中山、佛山、东莞等，T1期TSH上限均低于国内其它地区。广州地区开展研究的时间较早，研究结果显示妊娠早期血清TSH的参考标准为0.037～3.181 mU/L[12]。深圳研究结果显示其T1期TSH参考值范围与广州结果相近，但T2和T3期的TSH参考值无论是下限还是上限都与广州明显不同[13]。中山市的研究结果显示孕早期血清TSH参考值上限不超过2.5 mU/L，但研究对象里未排除TPOAb、TgAb阳性者[14]。佛山市内既往研究结果显示TSH参考值上限是6.772 mU/L[15]，显著高于国内外平均水平，可能与其纳入研究对象未排除TPOAb、TgAb阳性者，并且数据未按早、中、晚孕期分别进行分析有关。

有研究表明血清TSH参考值上限在妊娠7周前几乎检测不到其下降，7周后仅出现轻微下降[4]，故妊娠早期TSH参考值范围适用于孕7～12周的妊娠妇女。本研究以广东省佛山市孕妇为研究对象，根据我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的建立妊娠期特异血清甲状腺指标参考值的方法，即依据NACB标准筛选研究对象入组。本研究收集的T1期数据为7～12周，结果显示TSH参考值范围为0.03～3.86 mU/L，参考值上限低于试剂盒和滕卫平[4]研究T1期参考值上限，与广州的研究结果相近[12]。本地区T1期TSH参考值范围的确定对于早期筛查妊娠期妇女甲状腺疾病有重要临床价值。此外，本研究结果显示随孕期增加，TSH呈逐渐增加趋势（P＜0.01），在T2期、T3期的参考值范围分别为0.13～4.50 mU/L、0.38～4.73 mU/L。

甲状腺激素在胎儿脑发育过程中，包括神经元细胞的增殖、迁移和分化中发挥重要作用。由于胎儿甲状腺在妊娠18周左右才开始发挥功能，因此在此前胎儿脑发育所需甲状腺激素源于母体通过胎盘运送而来。近期一项研究3个国家孕18周前母体FT4和TSH水平与儿童智商和自闭症的荟萃分析显示，孕妇早期低甲状腺素血症将导致儿童智商，特别是非言语智商的降低，而FT4水平过高将增高后代出现自闭症的风险[16]。亦有两项随机对照研究结果显示，分别在孕13周和孕16～18周使用左旋甲状腺素治疗亚临床甲减或低甲状腺素血症，均未见明显改善后代的智商[17-18]，原因可能与治疗开始时间较晚有关。上述研究提示应在妊娠早期进行FT4筛查，并将FT4维持在正常范围内，以避免出现后代智商水平异常。我们的研究显示妊娠FT4随孕周的变化趋势是明显下降（P＜0.01），在T1期、T2期、T3期的参考值范围分别为 11.81～21.86 pmol/L、 11.75～20.99 pmol/L、 10.84～18.48 pmol/L。

妊娠甲状腺疾病会给母体和子代带来不良影响。未治疗临床甲减的孕妇，其后代会出现低智商[19]，也会增加早产、流产和妊娠高血压等风险。妊娠期甲亢会增加孕妇发生高血压、甲状腺危象及充血性心衰风险，子代出现宫内生长限制、早产、低体质量儿等[20]。因此，医疗机构开展甲状腺疾病筛查对于改善妊娠结局尤为重要。本研究采用妊娠期特异甲状腺指标参考值范围计算妊娠三期甲状腺疾病患病率，结果显示随孕期增加，亚临床甲减的患病率逐渐增加，而甲亢和亚临床甲亢的患病率在T2期最高。与试剂盒参考值比较，只有T1期甲亢及三期亚临床甲亢患病率有统计学差异。这表明如果用试剂盒的参考值，会导致妊娠期甲亢和亚临床甲亢的误诊。本研究妊娠三期临床甲减患病率均为零，可能与孕妇碘营养充足、接受的优生优育教育，以及医疗卫生机构早期开展妊娠甲状腺疾病筛查有关。

本研究存在以下不足：第一，收集的甲状腺相关指标数据绝大部分不是一个研究对象连续的检测结果，这就混杂了个体差异；第二，没有评估研究对象碘营养情况，但因我国实施普遍食盐加碘，且佛山位于沿海珠三角地区，因此我们认为所有研究对象是碘营养充足的；第三，目前临床上普遍采用间接法测定FT4，该法受反应温度、缓冲液成分、抗体浓度等影响FT4测定的准确性。而TT4水平在妊娠7周开始逐渐升高，在妊娠16周数量趋于平稳，并持续到分娩；且TT4检测结果比较稳定，因此美国甲状腺协会在2017年版指南推荐妊娠16周后通过检测TT4来更好地评估妊娠甲状腺水平。本研究回顾性分析所有数据，检测TT4的孕妇比例不足1%，提示产科医生在产检工作中要注意进行TT4的筛查。

综上所述，本研究立题结合临床实际需求，以NACB标准入组研究对象，制定佛山市妊娠特异甲状腺指标参考值，并估算妊娠三期甲状腺疾病患病率，指出试剂盒会误诊亚临床甲亢和临床甲亢。这对于提高本地区妊娠期甲状腺疾病诊断符合率，从而进行早期干预，改善妊娠和子代结局，降低医疗成本有重要意义，有较好的社会和经济效益。