瑞替普酶联合丁苯肽胶囊改善急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中患者的临床预后

李柏林，邹育明，梁春娜，梁明俊，黄光锐，谢富华

1开平市中心医院急诊科，广东 江门 529300；2广州医科大学附属第二医院ICU，广东 广州 510000

进展性大脑中动脉缺血性脑卒中发病率呈现逐年增加的趋势，及时有效的溶栓是最主要的治疗方式，学术界目前推崇在发病4.5 h以内进行溶栓治疗，患者一般能取得较好的临床预后[1]。尿激酶或阿替普酶（rt-PA）是我国缺血性脑卒中诊治指南推荐的最为常用的溶栓治疗药物[2-3]。尿激酶是一种非特异性溶栓药物，溶栓后出血率较高，溶栓疗效欠佳；而rt-PA所需要的费用较为高昂，并且用药方案及方法较为复杂，在我国基层医院并没有得到广泛普及[4-5]。本研究中所探讨的是一种rt-PA衍生物—瑞替普酶（R-PA），它是一种第三代溶栓药物，是rt-PA重组变构体，主要用于急性心肌梗死和其他血栓性疾病（深静脉血栓等）的治疗。与rt-PA相比，R-PA的半衰期更长，对血栓内部具有更好的渗透力，应用R-PA静脉溶栓可以达到较高的血管再通率，且出血并发症较低[6-7]。目前国内外有部分研究表明R-PA在急性缺血性脑卒中的治疗上有较好的临床价值，但是关于其是否对急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中患者治疗后临床预后的有改善作用尚缺乏系统报道。基于此，本研究对笔者所在科室进行研究并将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我科自2015年1月1日～2017年5月31日期间收治的急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中患者作为本研究的研究对象，同时所有纳入研究的研究对象需严格符合本研究的纳入标准及排除标准，通过倾向性匹配方式将入组患者平均分为两组[5]，以满足两组患者在性别构成、年龄、发病距开始治疗时间、脑梗死范围、入院时GCS评分等病情信息的差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组（R-PA组）患者采用R-PA联合丁苯肽胶囊进行治疗，对照组（rt-PA组）患者采用rt-PA联合丁苯肽胶囊进行治疗。除上述控制变量之外，其他住院期间治疗及出院后带药等均参照我国缺血性脑卒中诊治指南进行，保持两组其他治疗的一致性。

纳入标准：（1）所有纳入本研究的患者均为初次进展性大脑中动脉缺血性脑卒中发病，经我院头颅CT检查后确诊；（2）从发病到接受治疗时间≤4.5 h的时间窗明确；（3）无明确的内科治疗禁忌症；（4）全部纳入研究的患者均在家属知情同意下参与本次研究，均已签署手术治疗同意书。

排除标准：（1）经影像学等检查提示合并脑肿瘤、脑出血等其他颅内疾病患者；（2）术前评估GCS＜5分，和/或患者术前有脑疝表现；（3）患者有明确的出血性倾向疾病史，如有血液系统相关性疾病、遗传性疾病等病史，或有长期服用影响血液系统凝血功能药物服药史，如抗凝药物用药史；（4）患者合并存在其他相关神经系统性、运动系统等疾病，影响患者神经功能、机体活动等评分；（5）患者基础情况差，如合并重要单个或多个器官严重疾病、多器官衰竭，明确影响治疗后预后的；（6）患者在观察随访期再次出现脑卒中者；（7）治疗中途因患者及家属放弃继续治疗而终止的或者出院后出现失访情况。

本项目的伦理论证和项目开展通过了我院伦理委员会和医务科的审核及批准。

1.2 观察指标

患者入院时、出院时、出院后1周、出院后1月时对患者进行美国国立卫生院神经功能缺失评分（NIHSS）[8]；从初始治疗起第3、6、9月时患者的格拉斯哥预后评分（GOS）和日常生活能力评分（ADL），并计算相应的评分良好率[9-10]。

1.3 患者其他治疗策略

两患者术后管理均参照2015年《中国重症脑血管病管理专家共识》指导意见[11]，力求两组患者在除控制变量外其他在院期间以及出院医嘱方案一致。

1.4 统计学分析

采用SPSS22.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，行t检验；计数资料以率表示，行卡方检验；等级资料行秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 资料比较

通过倾向性匹配原则，两组患者在性别构成、年龄、发病距开始治疗时间、脑梗死范围、入院时GCS评分等病情信息的上均无统计学差异（P＞0.05，表1），即两组患者在基本资料及入院时病情严重程度，得到救治的时间均明显差别，具有较好的一致性，可进行后续研究分析。

表1 观察组和对照组患者一般资料及病情的比较

2.2 观察组对照组患者的短期临床预后比较

为了研究两种治疗方式患者近期临床预后的差别，本研究采用NIHSS评分方法，在患者溶栓治疗后2 h、24 h、7 d、第1月时进行评分比较。结果显示，RPA组患者和rt-PA组患者在溶栓治疗后2 h、24 h、7 d时间点的神经功能缺失情况的差异无统计学意义（P＞0.05，表2），但是在第1月时其差异有统计学意义（P＜0.05），R-PA组患者的NIHSS评分均值更低，即改组患者的神经功能缺失情况更轻。

表2 观察组和对照组患者NIHSS评分比较（Mean±SD）

2.3 观察组对照组患者的远期临床预后比较

为研究R-PA联合丁苯肽胶囊治疗急性大脑中动脉缺血性脑卒中较目前常规治疗是否能够患者的远期临床预后，对两组患者第3、6、9月时进行GOS评分及ADL评分。结果显示，观察组较对照组在3个时间点GOS评分和ADL评分均更高，在第3月时差异无统计学意义（P＞0.05，表3），但在第6、9月时差异均具有统计学意义（P＜0.05）。以GOS评分在4分以上为临床结局恢复良好，两组临床结局良好率差异虽无统计学意义（P＞0.05），但观察组较对照组良好率更高，分别为70.45%、53.49%；以ADL评分在75分以上为临床结局恢复良好，两组临床结局良好率差异虽无统计学意义（P＞0.05，表4），但观察组较对照组良好率更高，分别为70.45%、60.47%。

表3 观察组和对照组患者GOS评分比较（Mean±SD）

表4 观察组和对照组患者ADL评分比较（Mean±SD）

3 讨论

脑卒中以脑血管阻塞引起的缺血性脑卒中更为常见[12-13]，可以分为短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能障碍和完全性脑卒中，因而出现不同程度的临床表现[14]。急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中是缺血性脑卒中最常累计的位置，血管分支涉及运动区、运动前区、体感区、听区、联络区等广泛脑区，并且发出许多中央支供应内囊和基底节等重要脑功能区，临床表现通常较为严重且复杂[15-16]。溶栓是最为有效的治疗方法，一般认为，急性缺血性脑卒中发病后4.5 h以内有效进行溶栓治疗患者能获取较好的临床预后[17-18]。

R-PA是第三代溶栓药物，由rt-PA重组变构而来，在急性心肌梗死和其他血栓性疾病（深静脉血栓等）的治疗上有良好的疗效。研究表明，应用R-PA静脉溶栓可以达到满意的溶栓效果的前提下降低出血并发症的发生率[19-20]。另有研究表明，R-PA在脑卒中治疗中的时间窗更广，对进展性脑血栓形成有良好的溶栓作用，并且对陈旧性血栓的效果也能起到满意的治疗效果[21]。然而目前并无相关报道R-PA联合丁苯肽软胶囊与rt-PA联合丁苯肽软胶囊在急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中患者的治疗后临床预后差别的研究。本研究将纳入研究的急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中患者通过倾向性匹配分为两组，在两组患者具有可比性的基础上，实验组使用R-PA联合丁苯肽软胶囊，对照组rt-PA联合丁苯肽软胶囊，对患者的近期临床预后和远期临床预后进行对比分析。NIHSS评分是对脑卒中患者近期临床预后较好的一个评价指标，本研究发现R-PA组患者和rt-PA组患者在溶栓治疗后2 h、24 h、7 d的神经功能缺失情况差异无统计学意义，但是在第1月时差异有统计学意义，R-PA组患者的NIHSS评分均值更低，即改组患者的神经功能缺失情况更轻。结果说明R-PA和rt-PA的短期临床预后是相似的，对脑血栓急性期的治疗有同一水平的治疗效果，但是R-PA组患者的神经功能缺失情况稍微更好，且在治疗后1月时有明显差别。对患者远期临床预后的评价中发现，R-PA组较rt-PA组在3个时间点的GOS、ADL评分均更高，在第3月时差异无统计学意义，但在第6、9月时差异具有统计学意义。R-PA组的GOS、ADL评分良好率较rt-PA组更高，GOS评分良好率分别为70.45%、53.49%；ADL评分良好率分别为70.45%、60.47%。显然，R-PA联合丁苯肽治疗急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中患者的远期临床预后更好。我们考虑这可能与R-PA的药物特点有关，因其在不同类型，不同形状的血栓上保持了更佳的渗透能力，在代谢周期上也更长，所起到的溶栓效果更为快速和持续，而且R-PA的溶栓速度是较为恒定的，无明显波动曲线，因此病灶区血供等到较为快速的恢复。并且有研究表明R-PA对病灶区炎症环境的调节也有一定的作用，因此，缺血区脑组织和神经细胞的得到了更好的挽救。

综上所述，R-PA联合丁苯肽相比较rt-PA联合丁苯肽治疗急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中患者的远期临床预后更好，作为rt-PA的衍生物，R-PA在急性进展性大脑中动脉缺血性脑卒中的治疗表现出一定的治疗优势。本研究的不足之处在于入组的患者数量较少，且为单中心研究，需要在后续研究中继续增加病例数量和联合多单位进行研究，以增加研究结果的可信度。