雌孕激素药物联合清宫术治疗稽留流产及防治宫内组织粘连的效果

丘春英，李凤英，姜桂芳

广东省佛山市顺德区第二人民医院产科，广东 佛山 528305

稽留流产指胚胎死亡但仍稽留宫腔内者，孕产物多在症状产生1～2月后方排出[1]。近年来，稽留流产发生率呈逐年升高趋势，有报道显示10～14周单胎妊娠孕妇发生率可达2%[2]。清宫术是稽留流产最主要的治疗方法，宫腔镜的应用更是使之安全性和疗效得到巨大提升[3]。但胚胎死亡后妊娠组织与子宫壁粘连，仅通过清宫术治疗一方面可能造成子宫内膜损伤，另一方面因容易残留妊娠物有反复清宫的风险[4-5]。研究表明，雌孕激素有助于子宫内膜修复，改善内分泌[6-7]。对于清宫术联合雌孕激素药物治疗能否减少稽留流产宫内妊娠物残留，并预防宫腔粘连的研究，目前国内鲜有相关报道。本研究对宫腔镜清宫术围手术期联合雌孕激素治疗稽留流产进行研究，观察临床疗效及术后宫内组织粘连的发生率，旨在为稽留流产治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料

将本院妇科于2017年3月～2018年3月期间收治的84例稽留流产患者采用随机数字表法分为对照组（n=42）和观察组（n=42）。对照组：年龄20～38岁（26.39±3.85岁）；体质量45.5～65.3 kg（57.82±6.56 kg）；孕 次 1～4次 （1.86±0.49次 ）；妊 娠 时 间 56～148 d（75.62±9.47 d）；胎死宫内时间14～56 d（31.54±12.56 d）；孕囊直径2～3.5 cm（2.73±0.47 cm）。观察组：年龄20～39岁（26.61±3.73岁）；体质量45.5～66.0 kg（58.15±6.587 kg）；孕次1～4次（1.91±0.53次）；妊娠时间56～148 d（75.81±9.50 d）；胎死宫内时间15～56 d（31.65±12.33 d）；孕囊直径2～3.5 cm（2.78±0.51 cm）。两组患者各项临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：符合《妇产科学》（第8版）中关于稽留流产的诊断标准[8]，且经B超检查确诊；知情同意且配合治疗及随访。排除标准：清宫术禁忌证者；雌孕激素药物禁忌证者；凝血功能异常者；严重肝、肾等器官功能障碍者；生殖道感染或者先天畸形者。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法

对照组：患者入院后即行宫腔镜下清宫术，宫颈注射1%利多卡因行局部麻醉，宫腔镜检查以了解宫腔形态、深度，孕囊形态、大小、附着位置后以及蜕膜发育状况；吸出孕囊并尽可能彻底清除蜕膜。宫腔镜检查妊娠物残留情况。术后予以1.5 g头孢呋辛（深圳立健药业有限公司，国药准字H20064532，规格0.75 g/支）+500 mL生理盐水静脉滴注治疗，1次/d，连续治疗2 d；口服复方益母胶囊（山东翔宇健康制药有限公司，国药准字Z2003006），5粒/次，2次/d，连续治疗7 d。

观察组：患者入院接受清宫术前，戊酸雌二醇片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，1 mg/片，国药准字J20130009），3 mg/次，1次/d，连续口服治疗5 d。本组宫腔镜清宫术操作与对照组由同一组手术团队进行，操作方法一致。手术结束后给予头孢呋辛静脉滴注和复方益母胶囊口服治疗，剂量与用法同对照组，在此基础上术后口服左炔诺孕酮炔雌醇片（四川川大华西药业股份有限公司）黄色每片含左炔诺孕酮0.05 mg与炔雌醇，白片每片含左炔诺孕酮0.075 mg与炔雌醇0.04 mg，棕色每片含左炔诺孕酮0.125 mg与炔雌醇0.03 mg；国药准字H10940204），于月经的第3天开始口服，连续服用21 d，先服黄色片6 d，继服白色片5 d，最后服棕色片10 d。

1.3 观察指标及疗效判断

（1）记录宫腔镜清宫术过程中吸宫次数，即吸引器进出患者宫腔的次数；（2）嘱患者于清宫术后14 d门诊复查，询问并记录患者术后阴道流血时间，B超测量子宫内膜厚度，探查有无宫内残留；（4）术后3月门诊随访，询问并记录患者月经恢复情况，有无下腹部不适症状；（5）对月经量减少的患者行宫腔镜检查，探查有无宫内组织粘连发生，参照《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》中“中国宫腔粘连诊断分级评分标准”对宫内组织粘连程度打分并进行分级，其中总分0～8分为轻度，总分9～18分为中度，总分19～28分为重度[9]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料和等级资料表示为率（%），组间比较分别采用卡方检验和秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阴道流血时间、月经复潮时间、子宫内膜厚度比较

两组术后阴道流血时间和清宫术中吸宫次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）；但术后月经复潮时间和术后14 d子宫内膜厚度比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组阴道流血时间、月经复潮时间、子宫内膜厚度、吸宫次数比较（Mean±SD，n=42）

2.2 宫内组织粘连率与程度比较

观察组与对照组在清宫术后3月内的宫内组织粘连率分别为4.76%（2/42）与21.43%（9/42），差异有统计学意义（P＜0.05，表2）；两组宫内组织粘连严重程度差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组宫内组织粘连率与粘连程度比较（n=42）

2.3 并发症发生情况比较

观察组治疗后发生3例并发症，发生率为7.14%，其中闭经2例、流产不全1例；对照组治疗后发生6例并发症，发生率为14.18%，其中闭经4例、流产不全2例。两组并发症发生率差异无统计学意义（χ2=2.211，P=0.137）。

3 讨论

稽留流产发生期间妊娠组织可能与子宫腔壁发生不同程度的粘连[10]，使得清宫术治疗过程中容易引起妊娠物残留、子宫穿孔、子宫内膜损伤、术后宫腔组织粘连发生率高等问题[11]。如何提高清宫术治疗效果，降低术后宫内组织粘连等并发症成为妇科医生关注的焦点。有研究表明，稽留流产患者雌二醇水平显著低于同孕周正常孕妇[12]。清宫术前口服雌二醇类药物能够提高机体雌二醇水平，加速子宫内膜细胞修复，软化妊娠物和宫腔壁之间的粘连，降低清宫术操作难度，减少妊娠物残留，避免反复清宫[13]。清宫术后周期性应用雌孕激素（如戊酸雌二醇/黄体酮，左炔诺孕酮炔雌醇片等）有助于加快子宫内膜修复，减少引导出血时间，降低术后感染和宫内组织粘连发生率，已经成为常规治疗方法[14-15]。本研究观察组患者在清宫术前连续5 d口服戊酸雌二醇片，术后连续21 d口服左炔诺孕酮炔雌醇片，结果显示，观察组术后月经复潮时间少于对照组，而子宫内膜厚度大于对照组（P＜0.05）；术后3月内宫内组织粘连率为4.76%，低于对照组的21.43%（P＜0.05）；两组宫内组织粘连严重程度差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组和对照组治疗后并发症发生率分别为7.14%（3/42）和14.18%（6/42），差异无统计学意义（P＞0.05）。左炔诺孕酮具有雄激素、雌激素和抗雌激素等作用，一方面抑制卵巢正常排卵，另一方面还能够增加宫颈粘液稠度并抑制子宫内膜的发育[16]。炔雌醇也具有抑制促性腺激素的分泌，进而抑制卵巢排卵[17]。左炔诺孕酮和炔雌醇两药联合能够提高避孕效果，同时降低不良反应发生率[18-19]。目前多见稽留流产患者清宫术后雌孕激素序贯疗法的报道，即清宫术后第5天，先口服戊酸雌二醇治疗21 d，并于服用第10天联合应用黄体酮胶囊，有研究结果表明，采用清宫术后戊酸雌二醇+黄体酮序贯治疗的稽留流产患者相较于仅采用清宫术治疗的患者，月经复潮时间缩短，治疗结束时子宫内膜明显更厚，宫内组织粘连率更低[20]，这与其他研究结果一致[21-22]。但该种方法服药繁琐，容易漏服或者错服，影响疗效[23]。本研究中采用的左炔诺孕酮炔雌醇片分为黄色、白色和棕色3种糖衣片，前两者为第1～11天服用，后者为第12～21天服用，药品包装清晰地标明了服药顺序，每天服用1片，即可完成治疗周期。

综上所述，清宫术前口服雌二醇、术后口服左炔诺孕酮炔雌醇片治疗稽留流产可显著缩短术后阴道出血时间，促进子宫内膜修复，减少宫内组织粘连。由于本研究纳入样本量有限，可能造成结果偏倚，在后续研究中需要进一步设计多中心前瞻性大样本临床研究以验证该治疗方案的有效性和安全性。