N-乙酰半胱氨酸联合他莫昔芬治疗氯米芬抵抗多囊卵巢综合征的效果

邹青娥，于 灵，魏青文，杨佩娴

1东莞市南城医院，广东 东莞 523071；2喀什地区第一人民医院，新疆 喀什 844000；3东莞康华医院妇产科，广东 东莞 523749；4广东医科大学附属开平医院妇科，广东 开平 529300

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性出现不孕的主要病因，其主要病理基础是分泌与代谢异常，对妇女的生殖健康带来严重影响[1]。氯米芬可以促进垂体前叶分泌促性腺激素，进而诱发排卵，是临床常用的治疗PCOS一线药物[2]，但治疗失败的病例较多，部分PCOS患者容易发生氯米芬抵抗[3]。N-乙酰半胱氨酸是一种胰岛素增敏剂，可通过提高谷胱甘肽水平，降低血清雄激素水平，可以诱导排卵，可用于PCOS[4-6]。他莫昔芬是一种新型促排卵药物，作为一种雌激素受体拈抗剂，具有极佳的抗雌激素效果，在临床上可用于PCOS治疗[7]。因此，推测N-乙酰半胱氨酸联合他莫昔芬能产生更好的治疗效果。为了探讨N-乙酰半胱氨酸联合他莫昔芬治疗氯米芬抵抗PCOS的效果评价及对促排卵和性激素的影响，本文选取我院妇科门诊就诊的110例PCOS患者进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象选取自2015年9月～2017年10月4家医院妇科门诊就诊的110例PCOS患者。纳入标准：（1）符合2003年鹿特丹多囊卵巢综合征国际专家会议制定的诊断标准2条及以上（排卵少或无排卵；高雄激素；卵巢多囊性病变）[8]；（2）双侧输卵管正常，无生殖道畸形；（3）配偶精液检查正常；（4）不孕时间超过2年；（5）氯米芬应用剂量达150 mg/L，连续治疗3个周期未见效。排除标准：对研究药物过敏；其他内分泌疾病；严重心、肝、肾等脏器疾病；精神疾病；妊娠或哺乳期妇女。本研究患者均知情同意且经过伦理委员会批准。

根据门诊的就诊号，随机将所有患者分为观察组和对照组，各55例。其中观察组年龄22～36岁（27.9±3.6岁）。对照组年龄22～35岁（27.1±3.8岁）。两组患者基本资料的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 基本资料的比较（n=55,Mean±SD）

1.2 治疗方法

在月经周期开始的第3～5天服药，对照组患者给予枸橼酸他莫昔芬片（北京斯利安药业有限公司，国药准字H10940050）治疗，使用剂量20 mg/d。观察组在对照组基础上加用N-乙酰半胱氨酸泡腾片（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20057334），使用剂量1.8～3.0 g/d，根据实际情况来调整。以7 d为1个疗程，连续治疗3个疗程后进行效果评价。

1.3 观察指标

疗效评价：根据相关标准进行评价；临床症状：多毛评分采用WHO通用的F-G评分法进行评价[9]，观察多毛分布情况和程度，得分越高越严重。通过阴道超声测量卵巢的3个径线及子宫内膜厚度，卵巢体积根据椭圆形体积公式计算。宫颈黏液评分：根据insler标准进行评价[10]，包括黏液量、拉丝度、结晶、宫颈口及细胞五项内容，每项2分，总分为10分。性激素：治疗前后抽取空腹静脉血5 mL，血清黄体生成素、促卵泡激素、睾酮、雌二醇采用化学发光法检测，设备为德国罗氏Cobas E411全自动电化学发光分析仪及其配套试剂盒检测；排卵和妊娠情况：在每个周期停药的第3天，通过超声观察卵泡数量、大小等，以卵泡直径≥18 mm为成熟卵泡。排卵率：当优势卵泡消失，则为排卵正常，一次计算排卵率。妊娠率：以血清人绒毛膜促性腺激素水平≥20 U/L认为正常妊娠。早期流产率：孕周在7～12周之间自然流产。胰岛素抵抗相关指数：抽取空腹静脉血5 mL，空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法检测（北京博欧实德生物技术有限公司），空腹胰岛素（FINS）采用放射免疫试剂盒检测（中国科大中佳公司）；应用稳态模型计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5；胰岛素β细胞功能（HOMA-β）=20×FINS（FPG-3.5）。治疗过程中注意观察两组患者的不良反应。

1.4 疗效评价

评价标准：显效：月经周期恢复正常，连续3个周期以上正常，或成功怀孕，性激素在正常范围内；有效：月经周期基本正常，有排卵，但经量很少；无效：月经周期依然不正常，无排卵，雌激素水平紊乱。有效率=显效率+有效率[11]。

1.5 统计学分析

采用SPSS19.0统计学软件对结果进行分析，临床症状、雌激素水平、胰岛素抵抗指标为计量资料，采用t检验；临床疗效、排卵和妊娠情况、不良反应发生率为计数资料，采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组的总有效率高于对照组（90.9%vs72.7%，P＜0.05，表2）。

表2 临床疗效的比较[n=55,n（%）]

2.2 临床症状的比较

治疗前，两组多毛评分、卵巢体积、子宫内膜厚度及宫颈黏液评分的差异无统计学意义 （P＞0.05，表3），治疗后两组多毛评分、卵巢体积、子宫内膜厚度及宫颈黏液评分差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组多毛评分和卵巢体积均显著低于对照组，子宫内膜厚度和宫颈黏液评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 临床症状的比较（n=55,Mean±SD）

2.3 性激素水平比较

治疗前，两组性激素水平差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。治疗后，观察组血清黄体生成素、睾酮、雌二醇显著低于对照组（P＜0.05），而促卵泡激素差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 性激素水平的比较（n=55,Mean±SD）

2.4 排卵情况和妊娠情况的比较

观察组排卵率、成熟卵泡数及妊娠率均高于对照组，早期流产率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。

表5 排卵情况和妊娠情况的比较[n=55,n（%）]

2.5 胰岛素抵抗指标比较

治疗前，两组胰岛素抵抗相关指数差异无统计学意义（P＞0.05，表6），治疗后两组胰岛素抵抗相关指数差异均有统计学意义 （P＜0.05）。观察组FBG、FINs、HOMA-IR、HOMA-β低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 胰岛素抵抗相关指数的比较（n=55,Mean±SD）

2.6 不良反应发生情况的比较

两组患者不良反应发生率无统计学差异（7.3%vs5.5%，P＞0.05）。

3 讨论

目前临床用于PCOS诱导排卵的主要一线药物是氯米芬，是一种抗性激素类药物，缺点是会使患者子宫内膜变薄，增加宫颈的黏稠性，不利于精子穿透宫颈进入宫腔，导致妊娠率较低[12]。有多项研究均显示，虽然氯米芬对于PCOS促排卵率较高，值得认可，但临床仍有20%～25%的PCOS患者对氯米芬出现抵抗，这对于广大育龄妇女的生育要求非常不利[13]。因此，本文针对氯米芬抵抗PCOS患者进行研究。

目前有研究表明，N-乙酰半胱氨酸可用于治疗PCOS[5,14]。PCOS患者普遍存在一定程度的高雄激素血症和胰岛素抵抗。通过高剂量N-乙酰半胱氨酸可使谷胱甘肽水平提高，进而改善糖负荷下的胰岛素分泌水平。作为一种胰岛素增敏剂，N-乙酰半胱氨酸可以直接作用于卵巢，对卵巢的糖代谢异常产生调节作用，改善HOMA-IR等胰岛素抵抗指标，从而恢复卵巢对促性腺激素的敏感性[15]。研究表明，N-乙酰半胱氨酸治疗氯米芬抵抗多囊卵巢综合征的效果显著，能明显提高患者的受孕率，无明显不良反应发生，安全可靠[16]。有研究显示，N-乙酰半胱氨酸能有效提高氯米芬抵抗多囊卵巢综合征患者的促排卵率[17]，不良反应少。

他莫昔芬属于一种非甾体类雌激素拮抗剂，是雌二醇的竞争性拮抗剂，与雌激素有相似的化学结构，兼具较强的抗雌激素样作用和较弱雌激素作用[18]。他莫昔芬与氯米芬在结构和作用机制上虽然相似，但他莫昔芬所具有的另一个作用是对子宫内膜和宫颈黏液是激动剂，所以他莫昔芬的疗效要优于氯米芬。康燕研究表明，氯米芬、他莫昔芬对PCOS不孕者均有良好促排卵效果，但氯米芬对性激素影响较大，影响子宫内膜厚度，妊娠率较低；而他莫昔芬对性激素影响较小，可提高妊娠率，促进孕囊、胚胎发育，减少早期流产率[19]。研究表明，在改善卵巢功能、激素水平及妊娠率等方面，他莫昔芬均优于氯米芬（P＜0.05）[20]。有文献通过综述研究表明，他莫昔芬可以作用于下丘脑-垂体-卵巢以及子宫内膜的雌激素受体，也可以作用于卵巢颗粒细胞，共同促进性激素分泌，诱发排卵[21]。

本文研究表明，N-乙酰半胱氨酸联合他莫昔芬治疗总有效率显著高于单用他莫昔芬（90.9%vs72.7%,P＜0.05），且观察组临床症状（多毛评分、卵巢体积、子宫内膜厚度、宫颈黏液评分）均有显著改善（P＜0.05），观察组血清黄体生成素、睾酮、雌二醇显著低于对照组（P＜0.05）。这提示N-乙酰半胱氨酸与他莫昔芬具有不同的药理作用机制，联合使用加强了药效，有效改善多毛症状、卵巢体积，提高相应的雌激素、孕激素，从而使排卵率和妊娠率明显提高，降低流产率。与前文相关研究结果基本一致。本研究观察组排卵率、成熟卵泡数及妊娠率均显著高于对照组，早期流产率显著低于对照组（P＜0.05）。

胰岛素抵抗是指机体胰岛素水平异常，使得机体对葡萄糖的吸收利用效能下降，为了保持正常的血糖水平，机体代偿性合成胰岛素。PCOS患者均存在一定程度的胰岛素抵抗现象，且会促进病情的进展[22]。PCOS患者发生胰岛素抵抗的原因很复杂，患者胰岛素代偿性提高，与胰岛素受体结合，促进性激素的分泌，抑制性激素结合球蛋白的合成，使雄激素水平上升，从而对排卵造成影响[23]。HOMA稳态模型是临床用来评价胰岛素抵抗的常用指标，当HOMAIR≥2.77时，认为机体存在胰岛素抵抗。本文研究结果证实治疗前PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗，治疗后，观察组FBG、FINs、HOMA-IR、HOMA-β显著低于对照组（P＜0.05）。提示两药联用显著改善患者的胰岛素抵抗以及性激素水平。王冰等[24]研究表明，N-乙酰半胱氨酸可改善外周组织胰岛素信号传导，使高脂饲养所致大鼠外周胰岛素抵抗发生逆转，其作用机制可能是N-乙酰半胱氨酸可以纠正机体氧化及抗氧化失衡。

综上，N-乙酰半胱氨酸联合他莫昔芬治疗可有效改善氯米芬抵抗多囊卵巢综合征患者的胰岛素抵抗和高雄激素血症症状，促进排卵和妊娠。