慢性丙型肝炎合并肾脏疾病的治疗

杨永峰 钟艳丹

［作者单位］南京市中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)(南京，210003)

在2013年以前，针对丙型肝炎病毒(HCV)的标准治疗是长效干扰素联合利巴韦林(RBV)方案(PR)，该方案治疗周期长，不良反应多，且疗效不理想。随着2013年针对HCV的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAAs)研制成功并成功批准临床应用，HCV的治疗取得了划时代的发展，正式由PR时代迈入DAAs时代，使得彻底治愈HCV成为现实，并且向着覆盖全基因型，进一步缩短疗程，安全性更高，疗效更强，使用更方便等方向不断优化。在DAAs时代，一些特殊人群的抗病毒治疗，尤其是合并肾脏疾病慢性丙型肝炎的抗病毒治疗是临床医师关注的热点问题。

DAAs药物

目前在临床应用的常用药物有NS3/4A蛋白酶抑 制 剂: Simeprevir， Paritaprevir， Grazoprevir，Asunaprevir，Danoprevir，Voxilaprevir，Glecaprevir;NS5A 蛋 白 抑 制 剂:Ledipasvir，Daclatasvir，Ombitasvir， Elbasvir， Velpatasvir， Pibrentasvir，Ravidasvir;NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂:Sofosbuvir;NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂:Dasabuvir。其中上述一些药物已在我国上市。

合并肾脏疾病的慢性丙型肝炎患者的治疗

流行病学研究结果显示，HCV感染已成为慢性肾脏病(CKD)及终末期肾病(ESRD)的独立危险因素。在治疗丙型肝炎时，需要考虑不同类型的肾病患者，包括轻、中度CKD患者［估算的肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml/(min·1.73m2)，肾功能严重减退的 CKD 4期患者［eGFR 15～29 ml/(min·1.73m2)］和 CKD 5期患者［eGFR＜15 ml/(min·1.73m2)］，透析和肾移植后患者，肝硬化伴肾功能损害(CKD、肝肾综合征、急性肾损伤、慢加亚急性肝衰竭)，肝移植后钙调神经磷酸酶所致肾损害患者，或混合型特发性冷球蛋白血症伴肾损害患者。这些患者通过抗病毒治疗可改善肾功能。

根据2018版欧洲肝脏病学会(EASL)丙型肝炎治疗指南，对于轻、中度CKD患者［eGFR≥30 ml/(min·1.73m2)］可以接受任何DAAs方案治疗，不需要调整剂量。

对于无移植条件的严重肾功能不全患者［eGFR＜30 ml/(min·1.73m2)］或ESRD血液透析患者，所有基因型感染的患者都推荐固定剂量的Glecaprevir和Pibrentasvir联合治疗8周或12周，不需要调整剂量，但该药物目前在我国尚未上市;感染1a型HCV的患者及感染4型HCV初治的患者，若HCV RNA≤800 000 IU/ml，可使用Grazoprevir和Elbasvir方案联合治疗12周，不需要调整剂量;感染1b型HCV的患者，可使用Grazoprevir和Elbasvir方案联合治疗12周，或者使用3D方案治疗12周，两种方案均不需要调整剂量。

Sofosbuvir主要经肾脏排泄(80%)，治疗期间应注意监测肾功能，对于严重肾功能不全患者［eGFR＜30 ml/(min·1.73m2)］或ESRD血液透析患者，不建议使用Sofosbuvir。如果没有其他替代方案可选择，基于Sofosbuvir的治疗方案应密切监测肾功能，必要时调整Sofosbuvir剂量。对于治疗ESRD患者的风险和益处以及肾移植的指征需要个体征评估。

肾移植患者中，以Sofosbuvir为基础的治疗方案可达到100%的持续病毒学应答率和良好的耐受性，但需要注意DAAs和钙调磷酸酶抑制剂之间(如环孢素、他克莫司)存在药物相互作用的风险。肾移植术后肾功能稳定的患者，服用DAAs是安全有效的。

NS3/4A蛋白酶抑制剂的药物有潜在肝毒性，不推荐Child-Pugh B级和C级的肝硬化患者使用。

当前国际推荐的全基因型方案Sofosbuvir/Velpatasvir已于 2018年 5月获准在我国使用，Glecaprevir/Pibrentasvir相信在未来也将获批，DAAs的应用极大地改变了HCV感染CKD和ESRD患者的治疗方式，使患者获得更高的持续病毒学应答率。需要指出的是，既往指南中推荐使用的Daclastavir、RBV虽然已经退出了新版指南的推荐用药，但在国内仍能使用，其退出指南的推荐目录并非与疗效有关，而是与药物的可及性、RBV的不良反应和疗程有关，因此，在新版指南推荐方案不能获得的情况下，可以沿用既往指南推荐方案，甚至可选择再次回归PR方案。