阿帕替尼联合卡培他滨治疗老年晚期胃癌临床观察

卢 辉，张 倩，孙亚琼

(郑州市第一人民医院肿瘤血液科，河南 郑州 450004)

胃癌是严重威胁我国人民生命健康的恶性肿瘤之一。2018年《中国肿瘤登记年报》显示，我国胃癌病例每年新发410 400例以上，位居各种恶性肿瘤的第3位[1]。迄今为止，对于晚期胃癌的标准治疗方案仍存在争议。口服的氟尿嘧啶类药物卡培他滨或替吉奥已逐渐成为晚期胃癌化疗的基础用药。联合靶向治疗一直是近几年的研究热点。阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内血管内皮生长因子-2的ATP结合位点，抑制肿瘤组织血管生成[2]。阿帕替尼是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成靶向药物，可明显提高晚期胃癌患者治疗依从性。对于65岁以上体弱老年人群，其对两药或三药联合化疗方案的耐受性较差，口服化疗药物联合口服靶向治疗药物往往成为这部分人群更好的选择。本研究拟对口服阿帕替尼及卡培他滨治疗的老年胃癌患者进行回顾性分析，探讨联合用药对比单药卡培他滨化疗的疗效及不良反应差异，为老年晚期胃癌患者的一线治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年6月至2017年12月郑州市第一人民院收治的37例晚期胃癌患者，年龄>65岁，KPS评分>70分，经组织病理学证实为胃癌，且有影像学可评价病灶。37例患者分为2组，观察组19例均为口服阿帕替尼联合卡培他滨患者，对照组18例均为单药口服卡培他滨的患者。观察组19例中，男12例，女7例；发病年龄65～80岁；高分化腺癌1例，中分化腺癌6例，低分化腺癌9例，印戒细胞癌2例，黏液性腺癌1例。对照组18例中，男13例，女5例；发病年龄65～82岁；高分化腺癌2例，中分化腺癌7例，低分化腺癌7例，印戒细胞癌1例，黏液性腺癌1例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法观察组接受阿帕替尼联合卡培他滨治疗：阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，商品名：艾坦)250～500 mg，餐后30 min服用(每天服药的时间应尽可能相同)，卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，商品名：希罗达)每天1.0～2.5 g·m-2，连用2周，休息1周。每天总剂量分早晚2次于餐后30 min服用。对照组接受单药卡培他滨治疗：单药卡培他滨口服，用法及剂量同观察组。

1.3 观察指标收集患者的体格检查，血、尿、大便常规、血生化、心电图、胸部+全腹部CT等检查结果。按照RECIST 1.1评价标准，将近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。同时观察并计算患者的疾病无进展生存时间、总生存时间。参照美国国立癌症研究所通用不良反应评价标准NCI-CTC v3.0进行不良反应评价。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较37例患者均可进行疗效评价。观察组CR 0例、PR 7例、SD 11例、PD 1例，总有效率为36.8%，疾病控制率为94.7%；对照组CR 0例、PR 5例、SD 6例、PD 7例，总有效率和疾病控制率分别为27.7%、61.1%，2组总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.347，P=0.556)，而疾病控制率比较差异有统计意义(χ2=4.343，P=0.037)。

2.2 2组远期疗效比较观察组中位疾病无进展生存时间为7.3个月，95%CI6.6～7.9个月；对照组的中位疾病无进展生存时间为5.1个月，95%CI4.8～5.3个月，差异有统计学意义χ2=12.223，P<0.001)。见图1。

2.3 2组不良反应比较观察组不良反应主要为高血压、蛋白尿、手足综合征、白细胞减少、恶心、腹泻、乏力，对照组主要为手足综合征、白细胞减少、恶心、腹泻。2组高血压、蛋白尿总发生率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

图1 2组患者疾病无进展生存曲线比较

不良反应观察组(n=19)对照组(n=18)P高血压 Ⅰ～Ⅳ度1010.005 Ⅲ、Ⅳ度200.491蛋白尿 Ⅰ～Ⅳ度920.040 Ⅲ、Ⅳ度100.978手足综合征 Ⅰ～Ⅳ度14100.417 Ⅲ、Ⅳ度520.447白细胞减少 Ⅰ～Ⅳ度760.755 Ⅲ、Ⅳ度100.978恶心 Ⅰ～Ⅳ度12110.991 Ⅲ、Ⅳ度100.978腹泻 Ⅰ～Ⅳ度970.850 Ⅲ、Ⅳ度100.978乏力 Ⅰ～Ⅳ度870.891 Ⅲ、Ⅳ度00—

3 讨论

氟尿嘧啶类药物是晚期胃癌化疗的基础药物，而口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨愈来愈成为不能耐受静脉化疗的年老体弱患者的常用药物。卡培他滨能够在细胞内转化为氟尿嘧啶。已有多项研究[3-4]证实，卡培他滨单药或其他药物联合治疗晚期胃癌和胃食管结合处癌疗效和安全性。靶向治疗仍是晚期胃癌的研究热点，发展最快的则是抗血管生成药物。基于大型多中心临床试验的结果，美国NCCN指南推荐的抗血管生成靶向药物为曲妥珠单抗[5]和雷莫芦单抗[6-7]，而这2种药物均为注射应用，给药较为不便。多项研究[8-9]证实，阻断新生血管生成可以抑制肿瘤细胞生长。作为我国自主研发的新一代抗血管生成靶向药物阿帕替尼于2014年上市，这是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成靶向药物，明显提高年老体弱、合并内科疾病晚期胃癌患者治疗依从性。高度选择性竞争细胞内血管内皮生长因子-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成[10-11]。

本文对我院的老年晚期胃癌患者进行回顾性分析，研究人群设定为65岁以上的老年晚期胃癌患者，因该部分患者年老体弱，多合并内科疾病，对两药联合或三药联合的普通化疗方案耐受性差，故我们期待通过本研究寻找有效、安全、给药方便的治疗方案。研究结果显示，卡培他滨联合阿帕替尼靶向治疗在疾病控制率、疾病无进展生存时间方面均优于单药卡培他滨化疗，中位疾病无进展生存时间延长了近2个月(阿帕替尼联合卡培他滨治疗后中位疾病无进展生存时间为7.3 个月， 95%CI6.6～7.9个月；单药卡培他滨治疗后中位疾病无进展生存时间为5. 1 个月， 95%CI4.8～5.3个月)，虽增加了高血压及蛋白尿的总发生率，但均未见Ⅲ、Ⅳ度不良反应发生。疗效及不良反应均与李进教授[12]报道的阿帕替尼Ⅲ期临床试验结果接近。而很多老年患者可能本身已合并高血压或肾脏疾病，故用药前应权衡利弊，用药后需严密监测血压和尿蛋白情况。

综上所述，阿帕替尼联合卡培他滨方案疗效优于单药卡培他滨，不良反应可控，结果需要前瞻性临床试验进一步研究。