DTC患者术后继发性甲状旁腺功能减退对骨代谢的影响及其健康管理

何曦 徐颖

1大理大学临床医学院 671000；2攀枝花市中心医院核医学科 617000

作为临床上最常见的内分泌恶性肿瘤之一，甲状腺癌近年的发病率呈显著上升的趋势。2012年国家癌症中心的统计数据显示，我国甲状腺癌的年龄标准化发病率已达2.8/10万[1-2]。分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)占甲状腺恶性肿瘤的90%以上，是甲状腺癌中最为常见的类型。目前，国内外对DTC患者普遍采用“手术+131I治疗+TSH抑制治疗”的综合方案[3-5]。甲状旁腺功能减退是甲状腺外科手术后常见的并发症之一，一旦发生，患者生活质量会受到较大影响。目前很少有关于DTC患者术后出现甲状旁腺功能减退症骨代谢的相关研究。本研究分析了DTC患者术后继发性甲状旁腺功能减退对骨代谢的影响，以期为后续甲状腺癌的临床治疗以及术后健康管理提供初步的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

甲状旁腺功能减退组（以下简称甲旁减组）：选取2017年1月至2018年5月攀枝花市中心医院核医学科收治的经甲状腺全切或次全切手术且术后出现继发性甲状旁腺功能减退[甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）＜15 pg/mL、Ca＜2.15 mmol/L]的DTC患者30例，其中男性7例、女性23例，年龄为（44.0±9.5）岁。甲状旁腺功能正常组：选取2017年1月至2018年5月攀枝花市中心医院核医学科收治的经甲状腺全切或次全切手术且术后甲状旁腺功能正常（简称：对照组）（PTH＞15 pg/mL）的DTC患者30例，其中男性7例、女性23例，年龄为（43.4±10.6）岁。2组患者的性别、年龄、体重指数（BMI）的差异均无统计学意义（t=0.215～0.384，均P＞0.05）。

纳入标准：①行甲状腺全切或次全切手术，术后病理明确诊断为DTC（包括甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌），不论是否有淋巴结转移；②按时行骨代谢生化指标测定、骨密度检查及临床症状记录；③所有患者均于检查前签署知情同意书。

排除标准：①患有严重脊柱侧弯以及股骨置换术等影响腰椎和股骨骨密度测量的疾病；②其他内分泌疾病；③肝、肾疾病；④骨代谢疾病；⑤关节疾病；⑥有避孕药使用史或其他激素替代治疗史。

1.2 检测指标

1.2.1 血清学检测

所有患者分别在术后1个月、6个月以及12个月采集空腹静脉血液，分离血清后置于低温冰箱冷冻保存，并使用同一批次试剂进行测定。使用德国西门子公司Centaur XP自动化学发光分析仪测定患者血清中的游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、TSH、PTH及维生素D的水平；利用瑞士罗氏公司的COBAS 8000生化分析仪检测患者血清中的血清钙、血清磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的水平。

正常参考值范围：血清钙为2.15～2.55 mmol/L；血清磷为 0.80～1.48 mmol/L；PTH 为 12.4～76.8 pg/mol；ALP为35～104 U/L；维生素D为10.6～43.4 ng/mL；FT3为3.5～6.5 pmol/L；FT4为11.5～23.0 pmol/L；TSH为 0.55～4.78 mIU/L。

1.2.2 骨密度（bone mineral density，BMD）检测

使用美国GE公司的双能X线骨密度仪（DEXA）对2组患者的腰椎(L2～L4)、股骨颈、华氏三角、股骨粗隆的BMD进行测定，经计算机自动处理后显示BMD。

1.2.3 健康管理检测

在纳入研究的所有DTC患者甲状腺全切或次全切术后1个月、6个月、12个月的检查前，由主管医护人员对每例患者进行面对面问卷调查。问卷调查内容包括：双手、双足或口周的麻刺感；异常的肌肉收缩，如震颤、颤搐或痉挛；感觉疲倦、易激惹、焦虑或抑郁；服用维生素D及钙剂的依从性。患者根据自身的主观感觉和临床症状如实回答，医护人员记录对应的临床症状，并统计出例数。

1.2.4 质量控制

血清检测和BMD的测定严格按照操作规程进行，骨密度仪每次开机均进行仪器质量控制，精确设置变异系数值（＜5%），BMD测定时由专人定位，统一移位。各项生化指标测定要求同批次内变异系数值＜5%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用表示，在方差齐的条件下，甲旁减组的PTH、维生素D、血清钙、血清磷、ALP采用配对样本t检验；甲旁减组及对照组之间的组间比较（FT3、FT4、TSH及 L2～L4、股骨颈、股骨粗隆 、华氏三角的BMD值）采用独立样本t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 骨代谢血清学检测结果

检测30例甲旁减组患者血清骨代谢指标结果发现，术后1个月甲旁减组患者的PTH、血清钙水平均较低，分别为（6.11±3.97）pg/mL 和（1.94±0.29）mmol/L；术后12个月PTH、血清钙分别升至（15.46±16.27）pg/mL 和（2.25±0.18）mmol/L。术后 1 个月血清磷水平较高 [（1.56±0.19）mmol/L]；术后12个月血清磷水平降至（1.28±0.22）mmol/L。由表1可知，术后1个月与术后6个月、术后6个月与术后12个月的PTH、血清钙、血清磷水平的比较，差异有统计学意义。

2.2 甲状腺功能及BMD的变化

由表2可知，术后12个月甲旁减组患者股骨颈的BMD下降，与对照组比较，差异有统计学意义；2组患者在术后1个月、6个月及12个月甲状腺功能水平（FT3、FT4、TSH）及腰椎（L2～L4）、华氏三角、股骨粗隆的BMD比较，差异均无统计学意义（FT3：t=0.24～1.61，均P＞0.05；FT4：t=0.86～1.38，均P＞0.05；TSH：t=0.19～0.24，均P＞0.05；L2～L4：t=1.01～1.80，均P＞0.05；华氏三角：t=0.60～1.82，均P＞0.05；股骨粗隆：t=0.40～1.66，均P＞0.05）。

2.3 DTC患者术后的临床表现及服药情况

随着术后药物的治疗，术后6个月以及术后12个月，甲旁减组中有28例患者的低血钙症状得到明显缓解，有2例患者在术后12个月时仍呈现低血钙症状（双手、双足或口周麻刺感；异常的肌肉收缩，如痉挛；感觉疲倦、易激惹、焦虑等）。30例甲旁减组患者术后1个月服用药物的依从性最高，为100%；术后6个月与术后12个月时下降为90%和80%(表3)。

表1 30例甲状旁腺功能减退患者的血清骨代谢指标结果）Table 1 Serum bone metabolism index results in 30 patients with hypoparathyroidism ()

表1 30例甲状旁腺功能减退患者的血清骨代谢指标结果）Table 1 Serum bone metabolism index results in 30 patients with hypoparathyroidism ()

注：表中，a：与术后1个月PTH比较，差异有统计学意义（t=-2.467,P＜0.05）；b：与术后6个月PTH比较，差异有统计学意义（t=-2.753，P＜0.05）；c：与术后1个月血清钙比较，差异有统计学意义（t=-2.941，P＜0.05）；d：与术后6个月血清钙比较，差异有统计学意义（t=-3.652，P＜0.05）；e：与术后1个月血清磷比较，差异有统计学意义（t=4.550，P＜0.05）；f：与术后6个月血清磷比较，差异有统计学意义（t=4.167，P＜0.05）。PTH：甲状旁腺激素；ALP：碱性磷酸酶。

术后时间 PTH(pg/mL) 维生素D(ng/mL) 血清钙(mmol/L) 血清磷(mmol/L) ALP(U/L)1个月 6.11±3.97 8.69±1.57 1.94±0.29 1.56±0.19 64.50±14.62 6个月 13.83±15.12a 9.53±1.66 2.10±0.16c 1.44±0.18e 58.20±17.57 12个月 15.46±16.27b 8.91±1.75 2.25±0.18d 1.28±0.22f 61.11±18.46

表2 分化型甲状腺癌患者术后甲旁减组与对照组的甲状腺功能水平及骨密度值（）Table 2 Thyroid function and bone mineral density in patients with differentiated thyroid cancer after surgery for hypoparathyroidism and normal parathyroid function ()

表2 分化型甲状腺癌患者术后甲旁减组与对照组的甲状腺功能水平及骨密度值（）Table 2 Thyroid function and bone mineral density in patients with differentiated thyroid cancer after surgery for hypoparathyroidism and normal parathyroid function ()

注：表中，*：与对照组（术后6个月）比较，差异有统计学意义（t=1.08，P=0.002）。FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素。

股骨粗隆（g/cm2）1个月 甲旁减组 30 1.23±0.69 3.09±1.44 108.45±34.89 1.122±0.001 1.133±0.017 1.225±0.008 1.199±0.009对照组 30 1.08±0.49 3.40±1.09 110.47±37.24 1.124±0.006 1.147±0.014 1.229±0.009 1.196±0.004 6个月 甲旁减组 30 5.46±0.87 19.66±2.63 0.07±0.04 1.242±0.006 1.03±0.013 1.247±0.009 1.292±0.007对照组 30 5.51±0.75 20.72±2.75 0.08±0.06 1.240±0.009 1.04±0.017 1.249±0.016 1.281±0.038 12个月 甲旁减组 30 5.44±0.57 21.40±2.02 0.09±0.06 1.211±0.007 0.77±0.027* 1.110±0.010 1.249±0.006对照组 30 5.80±0.89 22.57±3.74 0.08±0.07 1.213±0.005 0.95±0.040 1.122±0.035 1.247±0.027术后时间 分组 例数 FT3 (pmol/L)FT4 (pmol/L)TSH (mIU/L)BMD L2～L4（g/cm2）股骨颈（g/cm2）华氏三角（g/cm2）

3 讨论

甲状腺特殊的生理解剖位置使甲状腺手术难度增大，出现术后并发症的概率也相应提高[6]。常见的甲状腺全切或次全切术后的并发症有喉返神经损伤、甲状旁腺损伤等[7]。甲状旁腺是人体内重要的钙磷代谢调节器官，挫伤、血供障碍及甲状腺手术等都会引起甲状旁腺功能减退，引发低钙血症[8]。低钙血症会导致患者出现双手、双足或口周麻刺感；异常的肌肉收缩，如痉挛；感觉疲倦、易激惹、焦虑等症状，严重影响患者的生活质量[9]。甲状旁腺损伤导致的功能减退分为暂时性和永久性，暂时性的功能减退多由于甲状旁腺血供被破坏，造成一过性的低钙血症，而永久性的多由于甲状旁腺被切除，造成持续性的低钙血症，并有相应的临床症状[10]。有文献报道，甲状腺术后暂时性甲状旁腺功能减退的发生率为6.9%～49.0%，而永久性甲状旁腺功能减退的发生率为0.4%～33.3%[11]。Lorente等[12]发现，将甲状腺手术后1年作为暂时性与永久性甲状旁腺功能减退的分界线更为合理。本研究结果显示，永久性甲状旁腺功能减退的比例为6.67%（2例），与文献报道相符[11]。

表3 30例甲状旁腺功能减退患者的临床表现及服药依从性情况Table 3 Clinical manifestations and medication adherence of 30 patients with hypoparathyroidism

PTH是甲状旁腺主细胞分泌的一种碱性单链多肽激素，主要受人体内血清钙、血清磷、活性维生素D的调节。PTH可以促进肾小管对钙的重吸收，抑制对磷的重吸收，具有升高血清钙，降低血清磷，保持钙磷平衡的作用，另外PTH也可促进活性维生素D的合成。本研究结果发现，由于DTC患者甲状旁腺在术中受损，血清PTH水平呈一过性或永久性降低，导致PTH的升血清钙降血清磷作用减弱。PTH、血清钙在术后1个月时较低，术后6个月及12个月时，受损甲状旁腺的血供和内分泌功能得到恢复，PTH逐渐升高，由于PTH可以通过增加肾脏1α羟化酶活性提高循环中1,25羟基维生素D3水平，间接促进肠道钙的吸收，有利于血清钙代谢稳定[13]。术后及时补充外源性活性维生素D和钙剂，可以阻断“甲状旁腺受损→PTH分泌减少→血钙降低→受损的甲状旁腺反馈超负荷刺激→损伤进一步加重”[14]继发性损伤的恶性循环，减轻了受损甲状旁腺的代谢负荷，有利于甲状旁腺功能的代偿恢复[15]，钙磷代谢指标也得到相应纠正。

本研究结果显示，术后1个月和术后6个月2组患者BMD的差异无统计学意义，提示甲旁减组患者与对照组患者短期内的BMD无明显差异，与张金赫等[16]研究结果相符。甲旁减组患者股骨颈的BMD在术后12个月时较对照组降低且差异具有统计学意义，可能原因如下：①术中甲状旁腺受损，导致患者血清磷水平升高，降低血清钙的生成，从而抑制了肠道对钙的吸收以及肾小管对钙的重吸收，导致患者骨代谢紊乱，引发BMD降低；②由于低钙血症的存在，为了维持正常的血清钙浓度，甲状旁腺动员骨钙入血的作用加强，造成骨吸收增加；③有文献报道，皮质骨的破骨细胞较松质骨更活跃[17]，股骨以皮质骨为主，腰椎以松质骨为主，在TSH抑制的情况下，股骨颈比腰椎更早出现骨量丢失，这可能与皮质骨较松质骨更容易受甲状腺素的影响有关[18]。本研究中，患者在术后6个月及术后12个月随访复查时已经处于TSH抑制状态。有研究发现，当DTC患者的TSH处于抑制状态时，骨吸收速度超过骨形成，占主导地位，造成骨量的减少[19]，也有动物实验支持上述观点[20]。张金赫等[16]对22例甲状腺癌术后患者行131I治疗前后的BMD测定结果发现，甲状腺癌患者在术前、术后及行131I治疗3～6个月后，BMD无明显变化。王玉等[21]对DTC患者术后TSH抑制状态下的BMD进行前瞻性研究，结果发现患者髋关节的BMD随时间延长而降低，同时TSH抑制治疗对腰椎BMD的影响较小，对髋部BMD影响较大。潘雪艳[22]对70例DTC术后进行综合治疗患者的骨代谢的初步研究结果显示，DTC术后甲旁减组患者的腰椎骨密度高于甲状旁腺正常组，可能与低水平的PTH促进骨形成、抑制骨吸收有关。本研究结果显示，甲旁减组患者股骨颈的BMD在术后12个月时降低，腰椎、华氏三角、股骨粗隆BMD的差异没有统计学意义。

丁慧等[23]对甲状腺癌根治术后低钙血症的Meta分析指出，甲状腺癌根治术后早期服用钙剂和维生素D对预防低钙血症和临床症状改善有积极影响。由于DTC术后合并甲旁减患者初期体内的维生素D以及血清钙均处于较低水平，临床上常易出现低钙血症症状。本研究结果发现，86%以上的患者术后1个月均出现了上述症状，但在术后6个月时出现上述症状患者的比例降至30%左右，术后12个月时，30例患者中仅有2例仍 有上述症状。在对30例患者进行服用维生素D和钙剂依从性的调查研究时发现，术后1个月时，30例患者对药物的依从性达到100%，术后6个月时，30例患者对药物的依从性降至90%，术后12个月时，30例患者中仅有80%的患者仍规范服用钙剂以及活性维生素D。患者对药物的依从性随着时间的增加与病情的缓解有所降低，即出现服药懈怠，这说明仍需进一步加大对患者的健康宣传教育及健康管理研究，以提高患者的生活质量。

对于DTC患者的术后健康管理，在随访过程中应做好患者的心理、饮食以及治疗用药等方面的指导，这对保障患者顺利进行治疗以及取得良好的临床疗效和提高生活质量具有重要的价值，同时良好的人文关怀可以改善患者的治疗依从性和满意度，提高疗效。健康管理的具体措施包括：①帮助患者树立信心，消除思想顾虑，减轻心理负担，积极主动地配合治疗；②鼓励患者食用优质蛋白，高维生素及高钙类食物，新鲜蔬菜、水果，提高机体免疫力，促进康复；③指导患者遵医嘱按时服药，注意休息，定期复查，学会自我检查，及时就医。

本研究结果发现，DTC术后继发甲状旁腺功能减退患者的血清钙、血清磷及PTH等会在短期内发生异常，患者会有短期的不良临床症状，随着钙剂及维生素D的补充，患者的临床症状得到有效缓解，生活质量明显改善。在术后12个月时对BMD的随访复查中，我们发现甲旁减组患者股骨颈的BMD比对照组有所降低，而其他部位BMD未见明显差异，可能与我们的样本量小或者随访时间短有一定关系，今后仍需长期随访，加大实验样本量研究，进一步明确DTC术后合并甲旁减患者的骨代谢改变情况。