分化型甲状腺癌合并桥本甲状腺炎患者血清TgAb水平检测的临床价值

胡文悦 刘娇 刘保平

郑州大学第一附属医院核医学科，河南省分子影像学重点实验室 450052

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC)和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）。近年来，DTC的发病率显著升高。大部分DTC患者通过“甲状腺全切或次全切手术+术后选择性131I治疗+甲状腺激素抑制治疗”这一治疗方案，获得了较好的治疗效果[1]。血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）水平的测定、颈部超声及131I诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）是DTC患者随访的主要检查项目。Tg是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋白，现作为肿瘤标志物用于DTC患者治疗后的随访，目前Tg的测定通常采用电化学发光免疫分析法，而高滴度的血清TgAb会影响Tg的测定，导致Tg假阴性，从而使Tg值失去参考价值。临床上，约25%的DTC患者合并TgAb阳性[2-3]。有文献报道，TgAb和Tg一样也可能是DTC的独立肿瘤标志物，对判断DTC疾病的持续或复发有重要意义[4]，因此关于血清TgAb阳性的DTC患者的治疗及随访成为临床重点关注的问题。通常TgAb阳性多见于桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)等甲状腺自身免疫性疾病，而临床中DTC合并HT的患者并不少见，但关于此类患者的预后及其TgAb水平的变化与预后的关系，国内外相关报道较少。因此，本研究以血清TgAb阳性的DTC患者为研究对象，分析DTC合并HT患者的预后，并观察TgAb水平的变化及其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2013年5月至2016年10月在本院核医学科就诊的经手术+131I清甲治疗后TgAb阳性（＞115 IU/mL）的 DTC患者 141例，其中男性14 例、女性 127 例，年龄 15～74（40.86±11.21）岁；PTC 患者 139例、FTC 患者 2例。根据是否合并HT将患者分为 2组，DTC合并 HT组（称为G1组，n=49）：病理结果证实为DTC合并HT，且甲状腺过氧化物酶抗体（thyroperoxidase antibody,TPOAb）为阳性；DTC不合并HT组（称为G2组，n=92）：组织病理学结果无HT表现，且TPOAb为阴性。纳入标准：①均经病理结果证实；②具有术前血清TgAb、TPOAb的检查结果及完整的临床资料；③经手术+131I清甲治疗后按规定定期复查Tg、TgAb、甲状腺彩超或其他影像学检查。排除标准：①患者在外院或采用其他方法检测Tg、TgAb水平；②失访或拒绝随访者。2组患者中位随访时间为 22（12～56）个月。

1.2 方法

根据2015版美国甲状腺协会（ATA）成人甲状腺结节与DTC诊治指南[5]，所有患者于术前、术后、131I清甲治疗后均需常规检测Tg、TgAb水平，并行颈部超声、高分辨率CT等影像学检查，131I清甲治疗后行131I-Dx-WBS检查。血清Tg、TgAb和TPOAb水平的测定采用电化学发光免疫分析法（试剂盒为德国罗氏公司的 Cobase601型）。TgAb的检测范围为10～4000 IU/mL，TgAb的正常范围上限值为115 IU/mL。所有病例随访期间每6个月检测TSH、Tg和TgAb水平，定期复查131IDx-WBS、颈部超声、高分辨率CT等影像学检查，怀疑疾病复发时及时行组织病理学检查确诊。

疾病持续定义为131I-Dx-WBS有阳性表现（甲状腺床或全身其他部位出现放射性异常浓聚灶），在后续随访中一直存在影像学（131I-Dx-WBS、超声、CT或其他影像学检查）阳性表现。疾病复发定义为131I-Dx-WBS无阳性表现，随访过程中出现新发病灶并经组织病理学证实。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的定量资料以中位数（M）及上、下四分位数(P25、P75)表示；组间年龄、性别等采用t检验（方差齐）、χ2检验或Fisher确切概率法；两组间预后评估及TgAb趋势分析采用χ2检验或Fisher确切概率法；不同组间TgAb水平及其变化差异采用Mann-Whitney U秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床及病理资料结果

G1组与G2组患者的临床及病理资料见表1，G1组患者年龄比G2组小，且差异有统计学意义，其他临床及病理资料均无统计学意义。

2.2 2组患者之间预后的差异比较

2组患者疾病持续或复发率分别为6.12%（3/49）和 21.74%（20/92），差异有统计学意义（χ2=5.712，P=0.017）。G1组疾病持续或复发病例中，1例患者为疾病持续，2例为疾病复发或转移（1例超声示可疑淋巴结，1例PET/CT示可疑病灶，均经病理证实为疾病复发或转移）；G2组疾病持续或复发病例中，6例为疾病持续，14例为疾病复发或转移（7例超声示颈部可疑淋巴结，3例131I-Dx-WBS示颈部、纵隔及左侧腋窝摄碘灶，4例PET/CT示颈部淋巴结或纵膈软组织代谢活跃灶，均经病理证实为复发或转移）。

表1 2组DTC患者的临床及病理资料的比较Table 1 Comparison of clinical and pathological data between the two groups of differentiated thyroid carcinoma patients

2.3 2组患者血清TgAb水平变化趋势及其与疗效的比较

手术+131I治疗前后，G1组患者的血清TgAb水平呈下降趋势的比例（46/49，93.88%）明显高于G2组（60/92，65.22%），且差异有统计学意义（χ2=14.073，P＜0.001)。G1 组患者中，TgAb 水平下降的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为1例和45例，TgAb水平持续或上升的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为2例和1例，TgAb水平下降的疾病持续或复发率（1/46，2.17%）低于TgAb水平持续或上升（2/3，66.67%），差异有统计学意义（Fisher检验，P=0.008）。G2组患者中，TgAb水平下降的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为4例和56例，TgAb水平持续或上升的疾病持续或复发和无疾病持续或复发均为16例，TgAb水平下降的疾病持续或复发率（4/60，6.67%）低于TgAb水平持续或上升（16/32，50.00%），差异有统计学意义（χ2=23.034，P=0.000）。

2.4 2组患者血清TgAb水平及其变化水平的比较

G1组术前TgAb水平、手术+131I治疗前后TgAb下降水平及下降率均大于G2组（表2）。

3 讨论

血清TgAb是甲状腺滤泡内的Tg进入血液后产生的特异性抗体，主要来源于甲状腺内的淋巴细胞，分为IgG、IgA和IgM型，但以IgG型为主。对于DTC患者，行甲状腺全切+131I清甲治疗可使甲状腺滤泡细胞完全被清除并破坏其功能，由于缺乏抗原Tg的刺激，TgAb呈阴性或者呈逐渐下降的趋势。所以，若随访期间患者血清TgAb呈现持续阳性或上升趋势，则表明患者机体内仍存在分泌Tg的病灶，进而预示疾病的持续存在或复发。因此，有学者建议在DTC治疗后的随访中将TgAb作为肿瘤标志物用来预测患者的预后[6-7]。而临床上TgAb阳性多见于HT等甲状腺自身免疫性疾病，近年来DTC合并HT的发病率呈逐渐上升趋势，关于这类患者的预后也相应得到了极大的关注。对于手术+131I清甲治疗后TgAb阳性的DTC患者，合并HT对其预后有何影响及高滴度的TgAb是HT本身所致还是与疾病持续或复发有关，这是目前临床研究的热点。

部分研究结果发现，PTC合并HT患者与不合并HT患者相比，前者有较好的临床病理学特征（年龄更小、肿瘤直径更小、TNM分期更低），且无病生存期较长[6,8]。Shen等[9]发现合并HT可以降低远处转移率，且多变量Logistic分析发现合并HT是DTC患者发生远处转移的保护因子。

本研究49例DTC合并HT的患者中，有3例表现为疾病持续或复发状态（6.12%）；而92例DTC不合并HT的患者中，有20例呈持续或复发状态（21.74%），其疾病持续或复发率明显高于DTC合并HT患者。由此可见，手术+131I清甲治疗后TgAb阳性且合并HT的DTC患者疾病持续或复发率较低，因此对于此类患者，其高滴度的TgAb可能是由于HT本身所致，而与疾病持续或复发无关。反之，DTC不合并HT的患者中，TgAb阳性可能与疾病的复发或转移密切相关。

Kim等[10]在2008年的研究结果中发现，在手术+131I清甲治疗后的早期随访（6～12个月）中，TgAb水平变化可以预测疾病复发，持续长时间的较低TgAb水平表明不一定存在疾病，特别是当TgAb水平呈下降趋势时，而TgAb水平升高的患者中有37%被诊断为复发或转移。同样，多数研究也报道了术后TgAb水平上升或持久性存在是疾病持续或复发的重要风险因素[10-12]。

表2 2组DTC患者手术+131I治疗前后TgAb水平的变化Table 2 Changes of TgAb levels before and after operation +131I in two groups of differentiated thyroid carcinoma patients

本研究中，手术+131I治疗前后，G1组中46例（46/49，93.87%）患者血清 TgAb水平呈下降趋势，G2组中 60例（60/92，65.22%）患者血清TgAb水平呈下降趋势，这说明DTC不合并HT患者的TgAb呈下降趋势的比例明显低于DTC合并HT的患者。此外，2组患者不同TgAb水平的变化趋势与疗效的差异比较，结果表明对于手术+131I清甲治疗后TgAb阳性的DTC患者，无论是否合并HT，当TgAb水平呈现下降趋势都预示着疾病可能有着较好的预后，相反TgAb水平不变或呈上升趋势时，疾病持续或复发率可能随之升高。

本研究从数值、变化幅度两个方面比较了G1组和G2组间TgAb水平的变化，结果表明在手术+131I清甲后血清TgAb阳性的DTC患者中，G1组术前TgAb水平更高，经手术+131I治疗后血清TgAb下降更显著。合并HT的DTC患者术前TgAb水平较高，这与HT常伴随高滴度甲状腺自身抗体相关。而对于手术+131I清甲治疗后 2 组患者TgAb水平下降的幅度及速度的不同，我们认为可能是由于TgAb的来源不同导致其清除速率的差异。Fiore等[13]根据TgAb不同的抗原决定簇提出两种不同的自身免疫机制，一种是典型的自身免疫性甲状腺疾病；另一种是对DTC的免疫反应。由此我们推测对于合并HT的DTC患者，高浓度的TgAb水平是由于自身免疫性甲状腺疾病所导致的，当甲状腺组织全部切除后，由于缺乏免疫原的刺激，因此TgAb呈现快速下降的趋势；而对于不合并HT的DTC患者，TgAb是由于残余病灶释放的Tg刺激机体做出免疫反应所产生的抑制性抗体。所以，这可能正是2组TgAb水平变化有所差异的原因，同时这也说明DTC合并HT患者的预后较好可能与其TgAb水平在手术+131I清甲治疗后下降更显著有关。

本研究的独特性在于纳入的对象均为TgAb阳性，排除了因TgAb基础值的不同所导致的组间结果的差异。与部分国内外文献报道不同的是，本研究并未将TgAb阳性纳入DTC不合并HT的排除标准中，因为TPOAb相对于TgAb能更准确地诊断HT，而TgAb可能比TPOAb更具有肿瘤特异性[14]。此外，本研究结果提示当TgAb水平上升或持续在一定水平时，疾病持续或复发率较高，但对于诊断疾病复发或持续存在的TgAb水平界值，还需要扩大病例数进行深入研究。

综上所述，手术+131I清甲治疗后，TgAb阳性且合并HT的DTC患者预后较好，原因可能与其TgAb水平在手术+131I治疗后下降的更显著有关。此外，TgAb水平变化趋势可作为DTC患者疾病预后的监测指标，当TgAb水平不变或呈上升趋势时，相应病灶检出率可能会随之升高，因此对于此类患者应提高警惕，必要时需行影像学检查（包括PET/CT等）查找病灶或排除可疑病变。