中性粒细胞/淋巴细胞比值与糖尿病肾病的相关性研究*

梁珊珊，刘茜辉，罗开宏，王 辉，张 玫，黄亨建

(四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041)

近30多年来，我国成人糖尿病患病率显著增加，根据2017年版《中国2型糖尿病防治指南》，我国成人2型糖尿病患病率(2013年)为10.4%，未诊断糖尿病比例达63%。2型糖尿病绝大多数起病隐匿，常引发炎性反应并导致微血管病变，心血管、肾脏为主要受累的靶器官，糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的严重慢性并发症之一，在糖尿病的各种并发症中，肾功能损害占30%左右，也是导致终末期肾衰竭的主要原因。DN早期的病理改变多是可逆的，如果早期诊断与治疗，可阻止病情向不可逆的终末期肾病发展。因此，探讨DN的发病机制以寻找有效的筛查方法一直是糖尿病研究领域的热点。

中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是近年来提出的一个新的炎症标志物，中性粒细胞是体内非特异性炎性反应标志物，淋巴细胞则与体内氧化应激反应相关，NLR值包含2种白细胞亚型的信息，反应中性粒细胞与淋巴细胞之间的平衡状态。目前NLR值多用于各种癌症(肺癌、肝癌等)、急性冠状动脉综合征、心脑血管疾病等的预后判断中，高NLR值多提示这些疾病预后不良。已有研究证明，NLR值增高与心血管疾病如稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心力衰竭以及心律失常的发生密切相关。在一项回顾性研究中发现，NLR值与稳定型心绞痛冠状动脉侧支循环的形成相关，NLR值增高是稳定型心绞痛患者侧支循环不良的独立危险因素[1]。KURTUL等[2]证实，NLR值是非ST抬高型心肌梗死患者Syntax评分高的独立危险因素。在与实体肿瘤复发和预后关系的研究中，CHO等[3]研究显示，术前NLR值可用于鉴别糖类抗原(CA)125阴性的卵巢癌，并且在预测患者总生存期和无病生存期方面优于CA125。越来越多的研究指出，DN和白细胞计数的升高有一定关联，主要机制为DN患者白细胞激活后黏附增多，会聚集产生和释放蛋白水解酶、氧自由基和过氧化物等，使内皮细胞黏附，导致肾脏内皮细胞功能障碍、灌注异常以及血管通透性改变，进而影响肾功能。OKYAY等[4]研究发现，慢性肾脏病(CKD)患者NLR值与白细胞介素-6、超敏C反应蛋白呈正相关，与血清清蛋白呈负相关。AZAB等[5]经过3年的随访研究发现，NLR值升高是糖尿病患者肾功能恶化的预测因子：以肾小球滤过率持续下降>12 mL/min且最后1次肾小球滤过率<60 mL/min 作为肾功能恶化标准，首次检查NLR值低的人群出现肾功能恶化的比例占2.7%，而中等或高NLR值的人群其肾功能恶化的比例为8.7%和11.5%。KOCYIGIT等[6]研究发现，无论透析前还是透析的CKD患者，体内NLR值均明显高于健康者，发现CKD是NLR值升高的独立预测因素。本研究主要探讨NLR值与DN的相关性，评估NLR值在DN中的诊断价值，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 根据临床诊断和尿清蛋白/肌酐值，将四川大学华西医院2007年1月至2018年3月被诊断为DN，且尿清蛋白/肌酐比值>30 mg/g的130例患者作为DN组(A组)；将本院2018年2-3月被诊断为糖尿病且血尿清蛋白/肌酐比值<30 mg/g的130例患者作为单纯糖尿病组(B组)；将本院2018年2-3月中性粒细胞、淋巴细胞绝对值血糖、肾功能指标、血脂指标均正常的105例体检健康者作为健康对照组(C组)，收集3组对象一般临床指标及血常规、生化指标。

1.2排除标准 (1)排除冠心病、心肌梗死、心力衰竭患者；(2)排除活动性感染、严重组织损伤、急性大出血、急性中毒患者；(3)排除肿瘤、艾滋病患者；(4)排除影响NLR值的血液病患者，如白血病、骨髓增殖性疾病；(5)排除具有肾病综合征、肾功能不全、尿路感染等患者。

2 结 果

2.13组一般临床资料及实验室检测指标比较 3组性别组成和年龄差异均无统计学意义(P>0.05)。NLR值在A、B、C 3组间差异有统计学意义(P<0.05)，且A组NLR值高于B组，B组NLR值高于C组。血糖值在A、B两组间差异无统计学意义(P>0.05)；B、C两组间差异有统计学意义(P<0.05)，且B组高于C组。肾功能指标尿素、血清胱抑素C、尿酸、估算肾小球滤过率在A、B组间差异有统计学意义(P<0.05)，且A组水平高于B组；在B、C组间差异无统计学意义(P>0.05),C组未统计估算肾小球滤过率。血脂在3组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组一般临床资料及实验室检测指标比较

续表1 3组一般临床资料及实验室检测指标比较

注：NS,3组间差异无统计学意义，未作进一步两两比较；-表示此项无数据

2.2相关性分析 NLR值与尿素、血清胱抑素呈正相关(r=0.337、0.277，P<0.01、0.05)，采用Logistic回归分析显示，与估算肾小球滤过率呈负相关(r=-0.125，P<0.05)。NLR值是DN的危险因素(P<0.01，OR=2.208)。见表2。

表2 NLR值与肾功指标之间的Logistic回归分析结果

3 讨 论

DN是糖尿病主要的慢性并发症之一，往往伴有炎细胞浸润，细胞因子和炎症介质水平上升，早期肾脏的病理改变多数是可逆转的，但往往没有明显的临床表现，容易被忽视，错失了早期诊断和治疗，最后发展成慢性肾衰竭而死亡。目前筛查早期DN的主要指标或方法有：(1)清蛋白尿。(2)微量清蛋白尿/肌酐比值(ACR)，采用尿肌酐做校正可去除尿量对尿清蛋白排泄量的影响，因此，ACR能更正确地反映肾功能的状态。(3)肾小球滤过率。研究证实肾小球滤过率与DN的严重程度及肌酐密切相关，提示肾小球滤过率反映DN的病变程度优于清蛋白尿。(4)病理检查。糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和K-W结节等，是病理诊断的主要依据，但单纯用尿微量清蛋白作为诊断标准不能有效地发现早期DN。张耀平[7]的研究表明，肾小球滤过率是早期监测DN的灵敏指标，且比尿清蛋白排泄率更具实用性和科学性。但肾小球滤过率又有其变化相对缓慢的特点，用于疾病疗效的判定不够灵敏。

NLR值是近年来发现的、较为稳定的反应机体炎症程度的指标，与很多炎性指标相关，相对白细胞组分绝对值，该指标受生理、病理、脱水、剧烈运动、情绪等影响较小。目前，NLR值在卵巢癌、结肠癌、肝癌等实体肿瘤复发和预后关系中研究较多；在非肿瘤疾病的研究领域里，主要与慢性阻塞性肺疾病、冠心病、急性胰腺炎等疾病有关。随着对DN和NLR值研究的深入，NLR值与DN的关系也逐渐得到重视。炎性反应是DN发生、发展的重要环节，DN患者白细胞激活后黏附增多，会聚集产生和释放蛋白水解酶、氧自由基和氧化物等，使内皮细胞黏附，导致肾脏内皮细胞功能障碍、灌注异常及血管通透性改变，影响肾小球滤过率。中性粒细胞是炎性反应中重要的炎性细胞，具有趋化、黏附、吞噬和杀菌等作用，DN患者的中性粒细胞被激活，分泌抗凋亡蛋白A1、Bcl-xl增多，中性粒细胞凋亡延迟，使得血液中中性粒细胞增多。DN患者也存在淋巴细胞改变，2型糖尿病患者淋巴细胞总数降低且T淋巴细胞亚群比例严重失调，CD4/CD8比值明显下降，提示糖尿病患者存在淋巴细胞免疫功能紊乱。

在本研究中，DN患者NLR值高于单纯糖尿病患者和健康对照者(P<0.05)，单纯糖尿病患者NLR值高于健康对照者(P<0.05)，差异有统计学意义(P<0.05)，这与赵锐等[8]及敖小凤[9]的研究结果一致。NLR值与尿素、血清胱抑素呈正相关，与估算肾小球滤过率呈负相关。Logistics回归分析提示NLR值是DN的危险因素，与国内相关研究结果一致[10-15]。

本研究意义在于发现DN患者NLR值显著高于单纯糖尿病患者，且NLR值与尿素、血清胱抑素呈正相关，与估算肾小球滤过率呈负相关，提示NLR值对于DN的发生、发展具有一定的指导作用，且NLR值是DN的危险因素。但是作为回顾性研究还有很多不足：(1)排除条件难以全部满足，在本院HIS系统，患者出入院诊断记录并不详尽，无法得知其是否完全满足排除条件。(2)样本量不够大，血脂指标的差异缺少显著性。

4 结 论

NLR值检测简单、快捷、可重复性好，具有良好的应用前景，如能把尿微量清蛋白、肾小球滤过率和NLR值的变化结合起来综合考虑，可能有利于更好地筛查早期DN，争取早诊断早治疗，早期逆转肾小球损害，延缓DN的进展。期待有更大样本、更严格筛选条件和排除条件的患者临床资料进行分析讨论，以明确NLR值在DN早期诊断中的应用。