乙型流感病毒相关的儿童急性坏死性脑病一例报道并文献复习

何波，喻树峰，逯军，王红霞

急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一种罕见的由感染引发的急性脑病，该病由MIZUGUCHI等[1]在1995年首次提出。ANE多继发于病毒感染，但目前ANE与病毒感染的因果关系尚不清楚。引起呼吸道传染病的常见病原体是乙型流感病毒，该病毒是RNA病毒，只感染人类，会导致流行性感冒发生，可引起局部和中等程度流行[2]。ANE的致残率、病死率较高，病死率高达33%，幸存者多遗留轻重不一的神经系统后遗症，仅不足10%的患儿可以完全恢复[1]，因此，本文对本院收治的结局良好（完全治愈）的乙型流感病毒相关的儿童ANE病例进行报道，并进行回顾性分析，旨在提高对该病的认识，减少误诊、漏诊。

1 病例简介

患儿，男，13岁，因“发热2 d，持续抽搐、意识不清3 h”于2018-01-10就诊于中南大学湘雅医学院附属海口医院。患儿于2 d前无明显诱因出现发热，最高体温39.5 ℃，3 h前持续抽搐伴意识不清，表现为双眼凝视、牙关紧闭、口吐泡沫、呼之不应、四肢强直、伴大便失禁、无口唇发绀，持续约3 h无缓解，遂至本院门诊就诊，门诊拟“脑炎”收住本院儿科。出生史及生长发育史正常，否认抽搐病史及家族史。入院查体：意识呈昏迷状态；双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏；颈无抵抗，四肢肌张力增高；脑膜刺激征阴性，双侧巴氏征阳性。血常规：白细胞计数（WBC）22.2×109/L〔参考范围：（4.0～10.0）×109/L〕，中性粒细胞分数（N）0.949（参考范围：0.500～0.700），C反应蛋白（CRP）54.04 mg/L（参考范围：0～5.00 mg/L）。生化检验：丙氨酸氨基转移酶（ALT）69 U/L（参考范围：0～40 U/L），天冬氨酸氨基转移酶（AST）116 U/L（参考范围：0～40 U/L）。脑脊液颜色清亮，压力200 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）（参考范围：80～180 mm H2O），未见红、白细胞，葡萄糖3.52 mmol/L（参考范围：2.50～4.40 mmol/L），氯120 mmol/L（参考范围：120～130 mmol/L），蛋白质含量612 mg/L（参考范围：150～350 mg/L）。流感病毒核酸测定：乙型流感病毒阳性。血浆氨、血乳酸、脑脊液乳酸、出凝血功能等正常。自身抗体、结缔组织相关抗体阴性。入院第1天颅脑磁共振成像（MRI）：双侧丘脑见团片状长T1长T2信号，液体衰减反转恢复序列（FLAIR）及弥散加权成像（DWI）均为高信号（见图1A）；入院第6天颅脑MRI：双侧丘脑见团片状异常信号，T2WI为不均匀高信号，T1WI为高信号周边见环状稍低信号，FLAIR及DWI为不均匀高信号，范围较前略增大，考虑为病灶内少量出血可能大（见图1B）；入院第55天颅脑MRI：双侧丘脑见团片状异常信号，T2WI为不均匀低信号，T1WI为高信号周边见环状稍低信号，FLAIR为低信号，范围较前明显缩小（见图1C）。结合患儿急性起病，有上呼吸道感染病史，乙型流感病毒阳性，有惊厥、昏迷等神经系统症状，ALT、AST轻度升高，血浆氨正常，脑脊液蛋白质含量增高，无脑脊液白细胞水平升高，颅脑MRI双侧丘脑见ANE特征性团片状异常信号，故诊断为乙型流感病毒相关的ANE。

入院24 h内给予甲泼尼龙冲击治疗、丙种球蛋白抗炎（总量2 g/kg，分2 d输注），以及抗感染、积极控制抽搐，脱水降颅内压、控制消化道出血及治疗并发症。入院第3天，患儿意识逐渐恢复，但意识模糊，时有躁动不安，无抽搐，加用线粒体修复及营养神经相关药物。入院第12天，输注第2疗程的丙种球蛋白抗炎（总量2 g/kg，分2 d输注）。入院第17天，患儿精神烦躁加重，给予奥氮平控制精神症状。入院第33天患儿无烦躁，可正确对答问题，但言语不畅，构音困难，行高压氧及康复治疗。入院第62天，患儿出院，意识清楚，无烦躁不安等精神症状，无抽搐，可正确对答问题，发音较前清楚、流畅，可自主进食，吞咽功能协调，无肢体活动障碍。出院2个月后门诊随访，患儿完全恢复，无抽搐，精神、智力、发育、语言、肢体活动均正常。

2 文献复习

分别以“急性坏死性脑病”“acute necrotizing encephalopathy”为关键词，检索万方数据知识服务平台、中国知网和PubMed，检索时间为建库至2018-06-01，检索结果显示，国内报道35例ANE，其中死亡19例，植物状态3例，部分后遗症11例，完全恢复2例，完全恢复率仅5.7%（2/35）。同时，目前关于乙型流感病毒相关的ANE病例报道极少，国内乙型流感病毒相关的ANE报道仅1例，为3岁男性患儿，且死亡；国外有5例报道，2例死亡，2例部分后遗症，1例为成年人且几乎完全恢复。而本例患儿13岁，为完全治愈的乙型流感病毒相关的ANE。

3 讨论

图1 患儿颅脑MRI的FLAIRFigure1 The results of cranial MRI of the FLAIR in the patient

乙型流感病毒相关的ANE临床表现同ANE，主要表现为高热、抽搐、意识障碍（迅速进展至昏迷）和多器官功能衰竭，ANE发病年龄为24 d～13岁，发病高峰为6～18个月，也可见于成年人，不同性别的发病率无显著差异，全球散发，无种族差异[3-4]。本例患儿13岁，符合该病的发病人群年龄特点；流感病毒核酸测定为乙型流感病毒阳性。ANE多数继发于病毒感染，甲型、乙型流感病毒和人疱疹病毒6（HHV-6）最常见[5-6]。美国研究认为儿童流感的神经系统并发症发生率约为10%，其中ANE发生率约为1%[7]。ANE的神经影像学检查至关重要，尤其是MRI对诊断可提供可靠的依据。ANE影像学特征表现为对称性、多灶性脑损害，主要分布在丘脑（100%）、上脑干被盖（61%）、侧脑室周围白质（56%）和小脑髓质（51%），其中丘脑病变最重要[8]。本例患儿颅脑MRI为双侧丘脑对称性损害病灶，与相关文献报道[9]一致。

MIZUGUCHI等[1]提出的ANE诊断标准如下：（1）病毒感染后出现惊厥、意识障碍等急性脑病症状；（2）脑脊液蛋白质含量升高，无脑脊液白细胞水平升高；（3）颅脑影像学检查显示对称性、多发性病灶，必需部位为双侧丘脑，支持部位为侧脑室周围白质、内囊、壳核、脑干被盖、小脑；（4）血清转氨酶不同程度升高，无高血氨症；（5）排除相似疾病（感染性、代谢性、中毒性、自身免疫性疾病）。本例患儿急性起病，有上呼吸道感染病史，乙型流感病毒阳性，有惊厥、昏迷等神经系统症状，WBC水平升高，以中性粒细胞为主，ALT、AST均轻度升高，血浆氨正常，脑脊液压力轻度升高，脑脊液蛋白质含量增高，无脑脊液白细胞水平升高；颅脑MRI显示双侧丘脑见团片状异常信号；根据ANE诊断标准，故诊断为乙型流感病毒相关的儿童ANE。

儿童ANE是一种特殊类型脑病，应重点与下列疾病相鉴别：（1）家族性或复发性ANE：2003年NEILSON等[10]首次报道，为常染色体显性遗传，研究发现RANBP2基因突变为家族性或复发性ANE的易感基因[11]，其基因定位于2q12.1～2q13[12]。（2）病毒性脑炎：脑炎是指脑实质受病原体侵袭导致的炎性病变，脑病是指脑器质性损害。病毒性脑炎起病形式、临床表现与ANE相似，但脑脊液检查白细胞水平轻中度升高，颅脑影像学检查主要累及大脑皮质，以额、颞叶为主，很少累及丘脑[11]。脑炎与脑病均为脑组织结构和生理功能异常的疾病，在病理方面呈现炎性变化的称为脑炎，呈现变性变化的称为脑病。（3）Reye综合征：是一种以急性脑病伴肝脏脂肪变性为主要临床特征的综合征。常在病毒感染后出现急性颅内压增高、意识障碍、惊厥等脑病症状伴肝功能异常和代谢紊乱。颅脑影像学检查主要为弥散脑水肿征象，少有脑实质损害[13]。此外，ANE还应与流行性乙型病毒性脑炎（乙脑）、急性播散性脑脊髓炎、亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh病）、Wernick脑病、溶血尿毒综合征、中毒性休克综合征、出血性休克、急性脑病综合征等鉴别。

ANE确切发病机制仍不清楚，因此，目前对该病尚无特效的治疗或预防方法。目前认为其发病机制与全身性免疫失衡及线粒体功能障碍相关[14-16]。故免疫调节疗法，特别是抑制细胞因子产生的疗法（糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆置换），有可能改善 ANE 的预后[1，13-17]。OKUMURA 等[17]研究认为，在疾病的早期或起病24 h内予以类固醇治疗可改善ANE预后。本例患儿在24 h内使用大剂量丙种球蛋白和甲泼尼龙冲击疗法，预后良好，因此，早期应用类固醇治疗可能是一种重要的治疗选择。但到目前为止，ANE患者类固醇激素使用剂量和持续时间尚未达成共识。有研究表明，亚低温治疗对某些ANE患者有效[18]。由于ANE发病机制可能与线粒体功能障碍相关，故本例患儿也给予肉碱、辅酶Q10等线粒体修复治疗。同时还使用了其他治疗如对症控制惊厥、降颅压及抗病毒，疾病恢复期给予高压氧及康复理疗。

ANE预后较差，幸存者多遗留轻重不一的神经系统后遗症，仅不足10%的患儿可以完全恢复[1]。WONG等[19]制定了一个MRI得分系统，与临床预后有很好的相关性。此系统分值为0～4分，其中出血1分，囊腔形成1分，损害定位（仅计算脑干损害）1分，白质（大脑或小脑）损伤1分，丘脑损害在所有患者是必备所以不得分，结果显示得分越高，预后越差。本例患儿有出血及囊腔形成，无脑干、大小脑皮质损害，故得分为2分，得分较低，是该例患儿预后良好的重要因素。ONOZAWA等[20]研究认为在疾病急性期诱发电位可能预示ANE的脑功能恢复情况。同时由于家族性ANE的快速恶化和复发性质，应考虑使用RANBP2基因检测用于早期诊断，本例患儿早期检测易感基因RANBP2，其结果阴性。该疾病在早期诊断后迅速和适当的治疗是影响临床预后的另一重要因素。由于本例患儿结合特征性的颅脑MRI表现，实现了早期诊断，同时迅速采用了适当的治疗，故该患儿完全恢复。

综上所述，若患者有上呼吸道感染病史，并迅速出现意识障碍、惊厥持续状态，尽早完善颅脑MRI检查，结合ANE特异性的颅脑MRI特征，实现该疾病的早期诊断，并尽快给予激素冲击及丙种球蛋白治疗，可改善该罕见疾病的预后。

作者贡献：何波完成文章的构思、设计及撰写；喻树峰进行文献/资料收集、整理，文章的修订；王红霞参与病例诊治；逯军负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。