5-Fu腹腔冲洗联合局部植入用于结直肠癌腹腔镜根治术中的价值分析*

陆王锋，田晓建，王希方

1 商洛市中心医院胃肠外科陕西商洛726000

2 陕西省人民医院肿瘤内科陕西西安710068

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化道常见恶性肿瘤，流行病学调查显示CRC 发病率逐年上升［1］，手术干预配合辅助化疗是目前CRC 重要的治疗方案，并在临床取得一定疗效，但患者5年生存率仍在50%左右［2-3］，要获得进一步改善遇到瓶颈。辅助化疗有助于降低术后肿瘤复发转移率，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是临床常用的化疗药物，既往多采用腹腔灌注化疗方法，但该法肝肾功能损伤、骨髓抑制等毒副作用明显，且可能增加吻合口漏、粘连性肠梗阻风险，影响手术疗效［4-5］。因而有研究提出通过腹腔冲洗并局部植入5-Fu 的方法［6］，但有关该方案的前瞻性对比研究，临床报道较少，本研究纳入80 例结直肠癌腹腔镜手术患者为例，探讨其临床应用价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2013年7月至2015年7月陕西省人民医院收治的80例CRC患者作为研究对象，根据入院顺序对患者进行编号，偶数编号纳入观察组，奇数编号纳入对照组，每组各40 例。两组患者肿瘤分期参照第7 版肿瘤分期标准［7］，两组性别、年龄、体重指数、肿瘤部位、分化程度、病理组织学分型及分期等基本资料比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者对治疗内容知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）参照TNM 分期标准，所有患者术前病理检查诊断为CRC，并经手术病理证实为CRC［7］；（2）术前Karnofsky 评分≥80 分，身体一般情况对手术耐受。排除标准：（1）妊娠或哺乳期患者；（2）对治疗药物过敏者；（3）行姑息性手术者；（4）肿瘤已发生广泛浸润、合并有消化道溃疡或其他原发性恶性肿瘤者。

1.3 治疗方案

两组患者手术方案均参照腹腔镜结直肠癌根治手术操作指南进行［8］，观察组在切除肿瘤病灶后，用500 mg/m25-Fu注射液（国药准字H31020593，上海旭东海普药业有限公司，规格10 mL*5 支）加入500 mL生理盐水进行盆、腹腔冲洗，并留置于内部。然后在病灶切除区域和肠系膜上、下动脉旁选择6～8个植入点，每个植入点间距2～4 cm，每点植入100～150 mg 5-Fu 缓释剂（国药准字H20030345，芜湖先声中人药业有限公司），植入完成后用明胶海绵覆盖。在关腹前将盆、腹腔液吸尽。对照组关腹前仅用5-Fu冲洗盆腹腔，方法同观察组。

1.4 观察指标

（1）记录两组患者手术时间、术中出血量、术后肛门排气时间及术后住院时间。（2）参照CTCAE V4.0 化疗不良反应分级标准［9］，记录两组患者术后化疗不良反应发生率。（3）记录术后切口感染、吻合口漏、粘连性肠梗阻及化学性腹膜炎等并发症，化学性腹膜炎标准［9］：①出现腹痛、压痛、反跳痛症状；②腹部叩诊可见移动性浊音；③腹部抽出洗肉样液体。（4）出院后进入随访，院外每周电话联系1 次，若发现疑似复发症状，嘱患者尽快入院复诊，行MRI 检查，并参照指南进行诊断［7］，记录肿瘤复发率，以手术结束至肿瘤复发为无进展生存时间，记录死亡率和总生存时间，以院外死亡或出院3年为随访终点。

表1 两组一般资料比较

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组手术相关指标比较

两组术中出血量、术后肛门排气时间及术后住院时间比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05），观察组手术时间较对照组延长，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组手术相关指标比较（±s）

表2 两组手术相关指标比较（±s）

组别观察组（n=40）对照组（n=40）t P手术时间/min 168.45±20.32 159.33±18.56 2.096 0.039术中出血量/mL 115.29±18.58 112.05±21.07 0.729 0.468术后肛门排气时间/d 3.43±1.48 3.69±1.51 0.778 0.439术后住院时间/d 7.51±2.26 8.04±1.98 1.116 0.268

2.2 两组不良反应情况比较

两组骨髓抑制、胃肠道反应、口腔黏膜炎及肝肾功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应情况比较［n(%)］

2.3 两组并发症情况比较

两组间并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表4。2 例吻合口漏患者术后给予持续冲洗低负压吸引，对引流液进行药敏实验，给予抗生素控制感染。对于化学性腹膜炎患者给予对症处理和物理降温，同时使用抗生素。粘连性肠梗阻患者给予胃肠减压，同时给予奥曲肽治疗。

表4 两组并发症比较［n(%)］

2.4 两组预后比较

术后随访3年，观察组失访1 例，死亡6 例，生存33 例，其中无进展生存30 例；对照组失访2 例，死亡11例，生存27例，其中无进展生存21例。两组总生存率比较，差异无统计学意义（Log-rank χ2=2.042，P=0.153），见图1。两组无进展生存率比较，差异有统计学意义（Log-rank χ2= 4.757，P =0.029），见图2。

3 讨论

目前临床多认为CRC 术后复发与术中操作挤压引起的癌细胞脱落、扩散有关，而腹腔化疗可提高静脉给药后腹膜表面的药物浓度，同时延长药物与癌细胞接触时间［10］，提高治疗效果，因而腹腔化疗已成为肿瘤切除术重要的干预。本研究中两组均采用5-Fu冲洗盆、腹腔的方案，可使5-Fu直接接触盆腹腔内游离的癌细胞。杨东海等［11］认为保留腹腔化疗药物有助于抑制成纤维细胞生长，但近年来报道显示CRC 切除术后，肿瘤动力学改变、癌细胞异常增殖［12-13］，单纯5-Fu腹腔冲洗效果仍然有限。

图1 两组术后3年总生存时间比较

图2 两组术后3年无进展生存时间比较

5-Fu 缓释剂以高分子聚合物为药物骨架制成，可延缓药物作用时间，使5-Fu达到局部持久化疗目的。有研究显示在结直肠癌术中局部植入5-Fu，患者可获得更低的局部复发率与远处转移率［14］。本研究在5-Fu盆腹腔冲洗基础上联用局部植入5-Fu，观察组除手术时间较对照组延长外，余所观察手术相关指标均相近，且观察组术后3年无进展生存时间得以延长，体现了局部植入5-Fu对改善预后的有效性。

胃肠道反应和骨髓抑制是5-Fu 主要毒副反应，5-Fu 缓释剂局部植入后可减少经静脉给药的全身毒副反应，有助于减轻对正常组织的损伤［15］。本研究结果显示联合用药并未增加化疗不良反应发生率。另外，观察组中3 例粘连性肠梗阻患者可能是因5-Fu缓释剂植入后，腹膜受手术操作和5-Fu缓释剂刺激后发生，发生炎性和免疫反应，促进成纤维细胞和肉芽增生，进而导致粘连性肠梗阻。2例发生化学性腹膜炎，可能与5-Fu 植入腹腔创面有关，另有1例吻合口漏，可能是因植入点位于吻合口所致。因而，在植入位置选择时应避开裸露创面和吻合口，并要积极处理并发症，避免病情进展，导致腹腔脓肿或出血等不良后果。

综上所述，5-Fu 腹腔冲洗联合局部植入用于CRC腹腔镜根治术中有助于延长患者术后无进展生存时间，且未见增加不良反应发生率，但应注意植入点的选择。