持续正压通气治疗对不同程度阻塞性睡眠呼吸暂停伴2型糖尿病患者糖代谢的影响

朱越 叶正芹 衡伟伟

1南京大学医学院附属口腔医院，南京市口腔医院耳鼻咽喉科（南京210008）；2南京中医药大学第三附属医院南京市中医院内分泌科（南京210001）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）患者的长期缺氧状态，可导致体内多系统功能损伤，极易引起心脑血管及内分泌等系统的伴发疾病。国际糖尿病联盟2008年即指出OSA 与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）密切相关［1］。研究表明［1-2］，30%OSA患者同时患有糖尿病，且T2DM患者中，OSA的发病率甚至可高达80%，两者对靶器官的共同损害增加了治疗的复杂性，单一治疗往往无法获得令人满意的治疗效果。

持续正压通气治疗（continuous positive airway pressure，CPAP）是目前临床治疗OSA 最常用的方法，对改善OSA 患者缺氧状态具有明确效果，但其对OSA 患者体内糖代谢的影响仍存在较大争议［3］。本研究通过观察不同严重程度的OSA 伴T2DM 患者在治疗糖尿病同期行CPAP 治疗后体内糖代谢水平的变化，探讨CPAP 治疗在此类患者治疗中的作用，以期为临床综合治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月至2018年6月南京大学医学院附属口腔医院耳鼻咽喉科及南京中医药大学第三附属医院内分泌科共同确诊的OSA合并T2DM 的患者32 例。其中男24 例，女8 例，年龄36～65 岁，平均（43.26 ± 10.78）岁。T2DM 及OSA 的诊断标准参照《中国糖尿病防治指南（试用本）》［4］和《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南（草案）》［5］。根据AHI指数将入组的OSA患者分为轻度（5 次/h ≤AHI＜15 次/h）、中度（15 次/h ≤AHI＜30 次/h）及重度（AHI ≥30 次/h）3 组。OSA轻度组9 例，中度组13 例，重度组10 例；另选性别、年龄相匹配的单纯2 型糖尿病患者15 例作为对照组，其中男11 例，女4 例，年龄44～58 岁，平均（45.06 ± 9.15）岁。所有研究对象均排除心、肺等重要脏器的器质性病变，无甲状腺功能改变，无严重的神经系统及精神系统疾病，且未合并有糖尿病的急性和慢性并发症。本研究获得南京大学医学院附属口腔医院医学临床研究伦理委员会批准，征得患者知情同意，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 多导睡眠图检查 多导睡眠图检查（polysomnography，PSG）在南京大学医学院附属口腔医院耳鼻咽喉科睡眠实验室采用多导睡眠监测仪（YH 2000A，北京怡和嘉业医疗科技股份有限公司，中国）对CPAP 治疗组及对照组进行PSG 检查，记录项目包括标准的脑电图、心电图、下颏肌电图、眼电图、口鼻气流等等。所有受试者夜间至少进行7 h 睡眠监测，要求检查当天禁食含乙醇、咖啡饮料及镇静剂的食物。通过计算机辅助生成研究所需参数，包括：呼吸暂停低通气指数（AHI）、夜间平均动脉血氧饱和度（mean oxygen saturation，MSaO2）、夜间最低血氧饱和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、睡眠期间血氧饱和度低于90%的时间占总睡眠时间的百分比（percentage of time with SaO2below 90%during total sleep，TST＜0.9）。

1.2.2 实验室检查 对所有受试者要求隔夜禁食10 h，次晨空腹采取肘静脉血检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、肿瘤坏死因子（TNF-α）及白介素-6（IL-6）。FBG 采用葡萄糖氧化酶法测定。HbA1c采用高压液相离子交换法测定，批内、批间变异系数均＜3%。FINS 采用放射免疫法测定。采用稳态模式评估指数作为评价胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）的指标，计算公式为：C=FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。

1.2.3 治疗方法 所有患者入选前即已服用降血糖药物（多数为磺脲类），部分患者合用吡格列酮片或胰岛素治疗。入选后继续服用原药物，两组患者使用药物基本相同。对照组仅给予T2DM 常规药物治疗。CPAP 治疗组除维持使用原来剂量的T2DM 降血糖药物外，加用每晚的CPAP治疗6 h。所有患者先行治疗3个月，3个月后复查FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、BMI、TNF-α及IL-6。

由于治疗3 个月后轻度组患者各项指标与对照组无显著差异，无需继续研究，故将CPAP 中重度组32 例患者合并，再随机分为两组，组1 12 例，组2 11 例。组1 继续接受CPAP 及降糖综合治疗3月，组2 及对照组仅接受降糖治疗3 个月。6 个月后复查所有实验室指标，获取相关数据。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件包进行统计学处理。治疗前后比较采用配对t检验，参数以x ± s表示。组间比较采用单因素方差分析［非正态分布的计量资料采用秩和检验，参数以M（QR）表示］及卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料及PSG 睡眠监测结果比较共47例受试者纳入本研究，所有受试者一般资料及睡眠监测结果显示见表1。随着AHI 增高，MSaO2及LSaO2逐渐降低，TST＜0.9 逐渐增高。

2.2 各组糖代谢指标及炎性因子结果比较 各组糖代谢指标及炎性因子结果显示见表2。随着AHI 增高，FINS 逐渐降低，FBG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α及IL-6 逐渐增高。

2.3 治疗3 个月后糖代谢指标及炎性因子结果比较 对照组行降糖治疗3 个月，同时治疗组行CPAP 及降糖治疗3 个月后，各组糖代谢指标及炎性因子结果显示见表3。经治疗后，对照组FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、BMI、TNF-α、IL-6 与CPAP 中重度组差异有显著性，与轻度组差异无显著性。

2.4 治疗6 个月后糖代谢指标及炎性因子结果比较 治疗3 个月后，将治疗组中重度患者随机分为2 组。组1 再接受CPAP 及降糖综合治疗3 个月，组2 及对照组仅接受降糖治疗3 个月。即共治疗6个月后，两组糖代谢指标及炎性因子结果见表4。结果示经治疗后，对照组的FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TNF-α、IL-6 及BMI 指标与组2 差异有显著性，与组1 差异无显著性。

表1 各组受试者一般资料及睡眠监测结果比较Tab.1 Comparison of general data and sleep monitoring results of subjects in each group

表2 各组受试者糖代谢指标及炎性因子结果比较Tab.2 Comparison of glycometabolism indexes and inflammatory factors of subjects in each group ±s

表2 各组受试者糖代谢指标及炎性因子结果比较Tab.2 Comparison of glycometabolism indexes and inflammatory factors of subjects in each group ±s

注：FBG，空腹血糖；HbA1c，糖化血红蛋白；FINS，空腹胰岛素；HOMA-IR，胰岛素抵抗指数；TNF-α，肿瘤坏死因子；IL-6，白介素-6。与对照组比较，*P＜0.05

组别对照组治疗组FBG 7.98±1.90 HbA1c 7.23±1.46 FINS 10.00±7.00 HOMA-IR 3.55±2.46 TNF-α 26.72±4.78 IL-6 17.24±3.05轻中重F 值P 值8.46±2.17 9.02±2.85 10.33±3.04 3.359 0.027 7.52±1.72 8.31±1.96 9.29±2.27 0.347 0.342 9.00±6.00 8.00±6.00*7.00±5.00*1.740 0.156 3.38±2.49 3.21±2.11*3.21±2.08*2.218 0.019 31.14±4.69 39.02±6.28*44.74±8.86*270.522 0.000 22.01±3.76 29.73±4.04*35.64±4.51*13.53 0.012

表3 治疗3 个月后糖代谢指标及炎性因子结果比较Tab.3 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 3 months of treatment ±s

表3 治疗3 个月后糖代谢指标及炎性因子结果比较Tab.3 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 3 months of treatment ±s

注：FBG，空腹血糖；HbA1c，糖化血红蛋白；FINS，空腹胰岛素；HOMA-IR，胰岛素抵抗指数；TNF-α，肿瘤坏死因子；IL-6，白介素-6。与对照组比较，*P＜0.05

组别对照组治疗组FBG 7.77±1.93 HbA1c 7.21±1.59 FINS 10.00±7.00 HOMA-IR 3.45±2.78 TNF-α 24.67±4.53 IL-6 15.69±3.12 BMI 24.03±2.41轻中重F 值P 值8.17±1.99 8.84±2.71*9.47±3.02*3.364 0.036 7.37±1.68 8.02±1.83*9.01±2.01*0.351 0.608 10.00±6.00 8.00±6.00*8.00±5.00*1.732 0.234 3.63±2.47 3.14±2.13*3.36±2.04*2.349 0.037 28.55±4.92 35.82±6.05*39.34±7.82*270.416 0.000 19.98±3.66 25.04±3.81*31.54±4.13*15.034 0.000 26.93±3.49 28.17±3.06*28.12±3.74*12.414 0.147

表4 治疗6 个月后糖代谢指标及炎性因子结果比较Tab.4 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 6 months of treatment ±s

表4 治疗6 个月后糖代谢指标及炎性因子结果比较Tab.4 Comparison of glucose metabolism indexes and inflammatory factors after 6 months of treatment ±s

注：组1，继续接受CPAP 及降糖综合治疗3 个月；组2，仅继续接受降糖治疗3 个月；FBG，空腹血糖；HbAlc，糖化血红蛋白；FINS，空腹胰岛素；HOMA-IR，胰岛素抵抗指数；TNF-α，肿瘤坏死因子；IL-6，白介素-6；BMI，身体质量指数。与对照组比较，*P＜0.05

组别对照组中重度治疗组组1组2 F 值P 值FBG 7.51±1.92 HbA1c 7.02±1.47 FINS 10.00±7.00 HOMA-IR 3.33±2.36 TNF-α 23.07±3.68 IL-6 16.74±4.41 BMI 23.49±3.11 8.04±2.31 8.83±3.02*3.115 0.021 7.82±1.53 8.29±1.66*0.406 0.048 2 10.00±6.00 8.00±6.00*1.734 0.039 9 3.57±2.22 3.13±2.52*2.018 0.019 23.14±3.01 32.84±4.82*268.146 0.000 17.37±5.31 27.03±2.99*17.482 0.000 23.13±3.71 27.52±3.49*12.566 0.031

3 讨论

目前研究［6］已证实OSA患者体内普遍存在着糖代谢异常，伴OSA 的T2DM 患者治疗往往比单纯T2DM 患者更为复杂，血糖控制更差［7］。CPAP 治疗可明显改善OSA 患者体内缺氧状况，是目前治疗OSA最有效的方法。但其在伴OSA的T2DM患者糖代谢中的作用，学者们仍有争议，甚至得出的结论截然相反：有研究［3，8］结果显示CPAP治疗对HOMA-IR的改善没有显著影响；也有文献［9］报道其有良好效果。

流行病学调查研究［10］指出OSA 是T2DM 的独立危险因素，其严重程度可直接影响患者血糖的控制情况，但作用机制并不明确［3］。本研究治疗前后，伴轻度OSA 患者的糖代谢指标并无明显差异，而伴中重度患者则存在较大差异，提示缺氧的严重程度与患者体内糖代谢水平相关。在本研究中，治疗前伴OSA患者，尤其是中重度组患者，空腹血糖、空腹胰岛素水平以及HOMA-IR 指数高于对照组，说明OSA 引起的长期低氧血症可加剧患者体内高胰岛素血症和胰岛素抵抗，增加血糖控制的难度。另外，低氧血症可导致OSA患者体内炎性因子大量增加，有研究［11］证实炎性因子与胰岛素抵抗密切相关。本研究中治疗前伴轻度OSA 患者体内炎性因子浓度与对照组无明显差异，伴中重度OSA患者则明显增加，有统计学差异。而经过CPAP治疗3个月后，各组患者体内炎性因子浓度均有所下降，6个月后改善则更为明显，伴中重度OSA患者与对照组已无统计学差异，这提示长期行CPAP 治疗可显著降低OSA患者体内炎性因子浓度，从而改善其胰岛素抵抗状态，提高治疗效果。

在经过3 个月伴CPAP 的综合治疗后，中重度OSA 患者体内的高胰岛素水平和HOMA-IR 指数与对照组比较仍具有明显差异。因此，笔者将中重度患者再次随机分为两组，一组仍行伴CPAP 的综合治疗，另一组则只行单纯的降糖治疗，再比较3个月后两组患者体内的高胰岛素水平与HOMA-IR 指数。笔者连续行6个月伴CPAP综合治疗的患者，其体内的高胰岛素水平与HOMA-IR 指数与对照组比较已无明显差异，治疗效果显著；而中断CPAP的治疗组与对照组比较，差异具有统计学意义，治疗效果欠佳。这一结果显示CPAP 治疗对改善T2DM 伴OSA的患者糖代谢有明确帮助，但短期效果（≤3个月）并不显著，需要坚持长期治疗（≥6个月）。

同时，笔者在研究中还发现，经长期CPAP 治疗的患者，BMI 指数改善情况要明显好于短期治疗的患者。肥胖是导致OSA 及2 型糖尿病共同的、最重要的独立危险因子［12］，减肥对OSA 及T2DM 的治疗具有重要意义。BMI 指数的改善也进一步论证了长期CPAP 治疗的有效性及重要性。当然，本研究仍未能完全明确OSA 与T2DM 之间的作用机制，今后会增加此方面的探索。

综上所述，对于T2DM 伴OSA 患者，笔者认为应该坚持长期规律的伴CPAP 的综合治疗，对于改善其体内糖代谢水平具有重要的临床意义，而短期治疗则无法获得确切效果。