中国大陆地区赛多孢霉感染流行现状的回顾性分析

杨之辉 余进 李若瑜

(北京大学第一医院皮肤性病科 北京大学真菌和真菌病研究中心 皮肤病分子诊断北京市重点实验室，北京 100034)

赛多孢霉感染 (scedosporiosis)是由赛多孢霉属真菌(Scedosporiumspp.)所引起的一系列疾病。其感染呈世界性分布，包括欧洲、澳大利亚、南美等地区，在西班牙及澳大利亚，赛多孢霉为继曲霉菌属真菌之后引起临床感染第二大常见的丝状真菌[1-2]。以往所称的假阿利什霉(Pseudallescheria)及赛多孢霉(Scedosporium)目前均统称为赛多孢霉(Scedosporium)[3]。而以前所称的多育赛多孢霉现被重新归类于Lomentospora种中，更名为Lomentosporaprolificans。

由于赛多孢霉感染临床特征、影像学及病理组织学检查均无特异性，导致其早期诊断较为困难。该病在我国大陆地区少有报道，这部分反映出我国对其认识不足，诊断水平有待提高。为分析总结我国赛多孢霉感染特点，了解其诊断治疗中存在的问题，现对我国报道的赛多孢霉病进行汇总分析，使大家更加重视对于该特殊真菌感染的认知和规范化诊疗。作者通过搜索 CNKI、万方 和 Pubmed 数据库1978年来中国大陆地区赛多孢霉病的病例报告，进行数据分析和总结。共收集1978-2018年赛多孢霉及多育赛多孢霉(现称Lomentosporaprolificans)感染病例报道30篇，49例患者。对其流行情况及诊治现状进行总结，并与国外的流行情况相比较。

1 发病概况

我国大陆地区共报道46例赛多孢霉感染患者及3例多育赛多孢霉感染患者。其中男性32例，女性17例，年龄18～77岁，平均年龄45.9岁。发病地区无明显区域聚集性，云南、江西、重庆、广东、辽宁、北京等地都有报道，其中1篇文献共报道云南省红十字会医院眼科5年间收治的12例赛多孢霉眼部感染患者[4]。

2 致病菌种

46例赛多孢霉感染患者中，致病菌种鉴定为尖端赛多孢霉42例，波氏赛多孢霉3例，Scedosporiumdehoogii1例。另有多育赛多孢霉感染患者3例。

其中3例多育赛多孢霉感染患者中2例为播散性感染(66.6%)，经治疗后病情无缓解；42例尖端赛多孢霉感染患者中6例为播散性感染(14.3%)；3例波氏赛多孢霉感染患者中1例为播散性感染(33.3%)。

3 发病部位与发病危险因素

总结收集我国大陆近30年报道病例的发病部位与可能的危险因素(见图1)，赛多孢霉感染部位主要有：眼、肺、脑、鼻窦、皮肤、关节和脊柱。

3例多育赛多孢霉感染患者中1例为无明显诱因的鼻窦感染，2例为主要累及肺、肠的播散性感染，此2例患者中1例为造血干细胞移植术后患者，另1例原因不明。

眼部感染22例(其中18例局限于眼部)：包括15例眼内炎，5例角膜感染，2部位同时感染2例；22例中16例有眼外伤史，2例原因不明，这18例患者为眼局部感染，另外4例为溺水或医源性因素导致的多器官感染时眼部受累。

肺部感染11例(其中6例局限于肺)：此11例均为侵袭性感染。其中5例有溺水史，2例合并支气管扩张病史，2例合并肺结核病史，2例无明显危险因素。

颅内感染7例(其中2例为颅脑单器官受累，5例为播散性感染)：其中3例有溺水病史，2例有颅脑开放性外伤史，1例为医源性感染所致，1例由鼻窦感染侵袭而来。

鼻窦感染5例(3例局限于鼻窦)：最初5例均无感染高危因素，感染局限于鼻窦内，但其中2例在随后病程中出现向颅内侵袭现象，可能与患者多次行鼻窦手术，破坏了血脑屏障，加之手术创伤、术前术后反复应用广谱抗生素使该菌大面积植入致病。

皮肤浅部及皮下组织感染6例(均局限于皮肤组织)：其中2例为外伤相关，2例有急性髓系白血病(AML)、自体骨髓移植病史，1例长期服用免疫抑制药物，1例未发现明显诱因。

关节感染5例：其中4例为膝关节感染，且多仅累及单侧膝关节。5例患者中2例为外伤后局部赛多孢霉感染，其余3例为溺水或医源性因素导致的多器官感染的表现之一。

脊柱感染3例：其中腰椎感染2例，胸椎感染1例，3例均有溺水病史。

外耳道感染1例：此患者有长期使用抗生素病史。

以上包含播散性(多部位)感染共7例：4例有溺水病史，2例有长期大量使用抗生素病史， 1例为医源性感染。

从发病危险因素层面进行分析，46例赛多孢霉感染患者的感染类型可分为以下5类：①创伤后引起的局部感染(21例)：此类患者多无基础疾病，仅外伤局部继发赛多孢霉感染。②溺水后引起赛多孢霉感染(7例)：其中5例(71.4%)具体说明为坠入粪池、沼泽等污水环境中。引起感染的部位主要有肺(5例)、脑(4例)、眼(3例)、脊柱(3例)、关节(2例)。③存在导致免疫功能明显受损的基础疾病或治疗因素(4例)：报道中1例患者经体外膜肺氧合(ECMO)治疗继发全身播散感染，治疗无效死亡，另有2例AML、自体骨髓移植术后患者和1例长期接受免疫抑制治疗的患者出现皮肤局部赛多孢霉感染，预后良好。④呼吸道内感染(9例)：其中3例为鼻窦定植进而引起真菌性鼻窦炎，6例肺部感染患者可合并肺结核(2例)、支气管扩张(2例)、糖尿病等病史，也可找不到致病因素。⑤其他类型(5例)：另有1类患者感染无明显诱因，又可分为局部感染：眼部(2例)或皮肤(1例)；侵袭性疾病：我国报道病例中2例鼻窦部感染患者出现眶周、鼻部、上颚组织坏死、鼻衄等侵袭性真菌感染表现。赛多孢霉感染类型见图2。

图1 各部位感染及各发病危险因素所致感染的人数 图2 赛多孢霉感染类型

4 诊 断

目前真菌培养为我国赛多孢霉感染检测的主要手段。国内报道49例赛多孢霉及多育赛多孢霉感染患者均鉴定至种水平。其中43例凭借真菌培养方法诊断，5例联合真菌培养及分子生物学方法诊断，1例依赖分子生物学方法诊断。

4.1 直接镜检

49例患者中16例直接镜检阳性，阳性率为32.7%。可见，目前我国真菌镜检的实行及检出率均有待提高。

4.2 培养

49例患者中48例患者行培养检查，通过皮肤及其渗出液、眼及其脓性分泌物、鼻窦新生物、下呼吸道标本、粪便、血液及关节液培养得到赛多孢霉，并作为诊断及菌种分型的依据。

4.3 病理学

49例患者中有10例患者进行了病理检查，但均未进一步行免疫组化特异抗体染色。此10例患者感染的组织反应表现为纤维结缔组织增生，大量炎细胞浸润，包括淋巴细胞、浆细胞、多核巨细胞，或形成肉芽肿。其中1例患者在病程中依据其组织病理学特点曾被误诊为曲霉菌病。

4.4 影像学

赛多孢霉引起的侵袭性感染主要表现为实变、结节、坏死性肺炎、肺脓肿、菌肿和胸膜渗出[5]。我国报道的11例赛多孢霉肺部感染患者中7例描述了其影像学特点，其中表现为多发结节灶3例，出现空洞、晕轮2例，肺部渗出、肺纹理增多4例，出现空气新月征2例，支气管血管束1例，以上影像学征象可合并出现。

赛多孢霉颅内感染多表现为脓肿形成。我国报道的7例颅内感染患者中6例描述了其影像学特点，其中4例表现为多发脓肿，脓肿周围可出现脑水肿、脑出血，1例表现为脑室扩张、积水，1例表现为脑组织异常信号。

真菌性鼻窦炎的6例患者中5例(4例赛多孢霉感染，1例多育赛多孢霉感染)描述了其影像学特点，且均表现为鼻窦内软组织密度影。

赛多孢霉骨及关节感染可表现为关节渗液、滑膜炎以及早期骨髓炎、骨质破坏等征象。

4.5 分子生物学鉴定

我国病例报道中有6例进行了病原菌基因序列分析，其中2例通过分析ITS序列，2例通过分析β-微球蛋白基因序列，1例通过β-微球蛋白基因序列结合ITS间区序列分析协助鉴定菌种(另有1例未具体描述鉴定方法)。此6例患者通过分子生物学手段分别鉴定为波氏赛多孢霉感染2例、尖端赛多孢霉感染2例、多育赛多孢霉感染1例、S.dehoogii感染1例。

4.6 血清学试验

国内报道病例中，6例赛多孢霉感染患者进行了G试验，其中4例呈阳性反应。此4例中2例为多器官播散性感染，1例为肺部局限性感染(形成真菌球)，1例为皮肤感染。

5 治 疗

针对该病的疗方案，46例赛多孢霉感染病例中，进行单独系统抗真菌药物治疗16例，单独局部抗真菌药物治疗1例(为局部皮肤感染)，系统联合局部外用抗真菌药物治疗5例，单独外科治疗3例(3例均为鼻窦局部感染患者)，抗真菌药物联合外科治疗18例，1例仅抗生素治疗，1例未经任何治疗，仅停用免疫抑制治疗，1例不详。

针对赛多孢霉感染部位的不同，治疗方式亦不同。我国3例鼻窦局限感染、行单纯手术治疗的患者中2例达到痊愈，另1例未描述转归；肺部局部感染患者(6例)中2例选择手术联合药物治疗，均好转，4例选择单纯系统抗真菌治疗，其中1例应用卡泊芬治疗的患者治疗无效死亡，另3例均好转；对于眼部感染，眼内炎的患者以手术切除玻璃体联合口服抗真菌药物为主(11例)，角膜溃疡患者多选用伏立康唑或伊曲康唑口服，联合那他霉素滴眼治疗(5例)，均取得较好疗效。治疗无效时可采取穿透性角膜移植术(1例)。皮肤感染的6例中3例患者系统抗真菌治疗(2例选用伏立康唑，1例选用伊曲康唑)，1例外用特比萘芬，1例未经治疗，病情均好转(另1例治疗及转归不详)；单纯颅内感染2例，1例经抗真菌药物治疗好转，1例未经治疗死亡；多器官播散性感染共7例，单纯抗真菌治疗5例，1例治疗无效死亡，手术联合药物治疗2例，均好转。感染局限于脊柱或关节的患者可选用手术联合抗真菌治疗，或单纯药物治疗。

在赛多孢霉感染的抗真菌药物选择上，近年来多推荐伏立康唑作为首选的药物。很多专家推荐经验用药时首选伏立康唑单药治疗尖端赛多孢霉感染[6]。然而，其具体用药途径、剂量、疗程等均无统一标准。我国大多数文献报道中选择伏立康唑单药治疗(11例)，包括骨、关节、皮肤等局部的感染5例，肺部侵袭性感染6例，其治疗有效率达90.9%(10/11)；虽然伊曲康唑在很多体外实验中呈现耐药，但许多研究证实伊曲康唑在临床应用中是有效的[7]。在国内报道的赛多孢霉病患者中，有15例应用伊曲康唑治疗，均达到临床缓解，但这15例病例中有12例为眼部局限感染，在同时接受了玻璃体切除治疗后获得痊愈，其他3例患者分别为尖端赛多孢霉所致皮肤、肺、颅内感染。卡泊芬净虽然在体外药敏试验中有一定敏感度，但国内2例使用卡泊芬净的患者均未能控制感染，其中1例为播散性感染，换用伏立康唑联合两性霉素B治疗后病情好转[8]，另1例为肺部感染，经治无效死亡。两性霉素B虽在绝大多数体外药敏实验中呈高度耐药，但也有一些研究提出两性霉素 B联用其他抗真菌药治疗可能具有协同效应[9]。国内2例应用两性霉素B联合伏立康唑治疗也均取得较好疗效[8, 10]。此外，应用两性霉素B进行局部治疗(如鼻窦冲洗、球结膜下注射)也取得较好疗效。有文献说明，侵袭性真菌感染多重耐药时，通过应用胸腺肽、大蒜素等可改善患者免疫状态，从而改善预后[11]。国内1例角膜赛多孢霉病患者在应用咪康唑、酮康唑及氟康唑治疗均不敏感。采用角膜移植术联合两性霉素B结膜下注射、大蒜素口服后病情好转。那他霉素滴眼对于真菌性角膜溃疡疗效较好[12]。上世纪70～80年代曾有系统应用球红霉素、制霉菌素治疗赛多孢霉病的报道，疗效肯定，但现已少用。

3例多育赛多孢霉感染患者中，1例鼻窦局部感染患者单纯手术治疗后病情好转，2例播散性感染患者分别应用伊曲康唑、米卡芬净系统抗真菌治疗，但病情均无缓解。

6 转 归

46例赛多孢霉感染患者中3例死亡(7.0%，3/43，有3例患者未描述其转归，未被纳入其中)，分别为尖端赛多孢霉所导致的肺部感染、颅内感染及多器官播散性感染。40例经治疗后感染控制，占发患者数93.0%(40/43)。

3例多育赛多孢霉感染患者中1例鼻窦局部感染患者经治疗后感染控制(33.3%)，2例播散型感染患者经治疗后病情无缓解，1例死亡，另1例未描述其具体转归。

7 讨 论

在大量的文献回顾中发现尖端赛多孢霉导致局部感染更多见，而L.prolificans更常导致播散性感染，后者大多合并基础疾病，且以血液系统恶性肿瘤为首[13]。这与我国发病情况相似。从感染部位及危险因素的角度来看，肺赛多孢霉病最为常见，另外，中枢神经系统、眼、鼻窦感染近几十年来也逐步增多。我国46例赛多孢霉感染患者常见感染部位与国外略有差异，依次为眼、肺、脑、鼻窦、皮肤、关节、脊柱，这也与发病原因与国外不同有关。国外报道的赛多孢霉病以合并免疫抑制的基础状态多见，而我国外伤后局部感染最多，尤其以眼部外伤后感染的报道居多，其次为呼吸道内感染。此外，我国溺水后赛多孢霉感染的报道也较多，免疫正常人群溺水后可发生多部位感染，最常累及肺、脑，亦可出现角膜炎、眼内炎、耳炎、鼻窦炎、中枢系统感染、肺炎、骨关节炎及软组织赛多孢霉感染。国外多篇文献描述尖端赛多孢霉为继曲霉后第2大定植于肺囊性纤维化患者的丝状真菌[14-15]，赛多孢霉属也较常定植于肺移植术后患者[16]，但我国尚未有对这两类患者的报道。我国曾有学者指出赛多孢霉支气管内定植常伴有支气管扩张和慢性肺病，如肺结核和结节病[5]。在巴西，赛多孢霉病最常见的临床表现为在肺结核痊愈后患者肺部形成真菌球[17]。我国报道的6例肺部局部感染的患者中2例合并支气管扩张，2例合并肺结核。相比国外，我国报道中免疫功能明显受损的人群中赛多孢霉病的发生率相对较低。

赛多孢霉感染的诊断主要依据微生物学、组织病理学、影像学、分子生物学检查及血清学。因尖端赛多孢霉感染的临床表现和组织病理特点与曲霉病、镰刀菌病等十分类似，故而真菌培养成为我国诊断的主要手段。但真菌培养易受污染菌影响，我国真菌镜检的实行率及检出率较低，这种情况下无法判别真菌培养得到的菌落是否为污染菌。同时，真菌培养所需时间长，导致难以早期诊断。在临床症状出现后平均3.2周才可以得到阳性的培养结果[18]。有研究表明诊断赛多孢霉感染所用时间的中位数为28 d[19]。因此是否可以大胆推断我国的赛多孢霉感染有可能由于诊断的局限而被忽视？

另外，我国在病理学及血清学诊断上也尚有欠缺。赛多孢霉感染的组织病理表现与曲霉、镰刀菌感染以及其他相对常见的透明丝孢霉病非常相似，均表现为有分支、分隔且成锐角的透明菌丝[10, 14, 16]，仅凭借病理组织学很难准确鉴定种属，我国仅10例行病理检查，且均未进一步行免疫组化特异抗体染色。另外，临床上常用G试验筛查真菌感染，但此方法难以区分菌种，不能确诊。尖端赛多孢霉及L.prolificans感染时G试验呈阳性。由于赛多孢霉感染的临床表现和病理特征都与曲霉感染类似，GM试验则有助于鉴别曲霉感染，尖端赛多孢霉感染时GM试验呈阴性。我国报道文献中赛多孢霉病G实验检测病例较少，阳性率为66.7%，而播散性感染患者(2例)G实验均呈阳性。

在致病菌种鉴定方面，目前真菌分类、分子分型和鉴定上都有多基因序列分析的应用，β-tubulin蛋白基因序列结合ITS(internal transcribed spacer)间区序列分析可协助鉴定赛多孢霉种属[20]。实时荧光定量核酸扩增检测系统(Multiple real-time quantitative PCR，qPCR)通过分析核糖体DNA的ITS2间区可迅速准确检测福尔马林固定石蜡包埋组织(formalin-fixed paraffin-embedded ，FFPE)中的病原真菌，并鉴定至种属水平[21]。另外，菌丝氧化氢酶抗体检测也可作为赛多孢霉感染的血清学诊断方法[22]。而我国报道的病例多依据真菌培养鉴定感染菌种。

目前依据分子生物学方法将赛多孢霉属分为6个种： 尖端赛多孢霉(Scedosporiumapiospermum)、波氏赛多孢霉(Scedosporiumboydii)、Pseudallescheriaangusta、Scedosporiumminutisporum、Scedosporiumdehoogii以及Scedosporiumaurantiacum[23]。其中与人类赛多孢霉病(Scedosporiosis)相关的致病菌种主要为尖端赛多孢霉和波氏赛多孢霉。临床上另有S.minutispora、S.aurantiacum和S.dehoogii感染的罕见报道[24]。在奥地利、德国、荷兰，尖端赛多孢霉最为多见，其次为波氏赛多孢霉。S.aurantiacum主要流行于干燥炎热的国家，如西班牙、澳大利亚[25]。我国以尖端赛多孢霉及波氏赛多孢霉最多见，尚无S.aurantiacum的报道。Hong Wang等[7]通过对21株来自中国的临床赛多孢霉菌株进行分子生物学研究得出，波氏赛多孢(曾用名：Pseudallescheriaboydii复合群)是中国临床最常引起赛多孢霉病的病原菌，其次为S.apiospermum。而我国报道49例患者中感染尖端赛多孢霉42例、波氏赛多孢霉3例，但这49例患者中仅6例进行了基因测序分析，其余均凭借培养手段确定菌种，因此可能存在因为未找到有性结构而将波氏赛多孢霉误判为尖端赛多孢霉的情况发生，我国需加强进行分子诊断。

Lomentosporaprolificans即之前所称多育赛多孢霉(S.prolificans)，目前其主要存在于伊比利亚半岛的北部、澳大利亚、美国、智利、其他欧洲部分国家等地区[26]。而我国也有3例报道。有研究表明L.prolificansITS间区序列具有高度同源性，因而测定ITS间区序列可作为鉴定该菌的重要方法。

治疗方面，在感染灶局限等可行手术的情况下，手术清除感染灶可提高患者预后。尤其对于鼻窦的非侵袭性感染，单纯手术即可达到治愈。手术切除玻璃体在眼内炎的治疗中也十分重要，而对于真菌性角膜炎，那他霉素滴眼联合多途径应用伏立康唑为主要治疗，药物治疗疗效差时需行穿透性角膜移植术[27]。皮肤感染预后良好，抗真菌药物系统或局部治疗均可有效。肺部感染尚局限时，可选择手术联合抗真菌药物。为提高肺部局部药物浓度，国外也有系统联合雾化吸入伏立康唑治疗的报道，疗效及耐受性均较好[28]。对于侵袭性、播散性感染，系统应用抗真菌药物为主要手段，也可同时手术切除主要病灶，此类患者预后较差。

从体外药物敏感性来看，赛多孢霉在体外对伏立康唑最敏感[17]，泊沙康唑次之，伊曲康唑变化较大，两性霉素 B 的敏感度最差[7]。赛多孢霉对制霉菌素和酮康唑的药物敏感性也较低。有体外药敏实验表明米卡芬净及泊沙康唑对赛多孢霉属中的主要菌种具有中等药物活性。而卡泊芬净可增强伊曲康唑的体外抗真菌活性。L.prolificans体外基本呈全耐药性[20]，成功治愈L.prolificans播散性感染的报道较为罕见，外科手术及去除宿主的免疫抑制状态为减缓感染进展的主要手段，伏立康唑联合特比萘芬为目前报道中较为有效的抗真菌药物[26]。我国49例患者中有9例进行了体外药敏实验。其中6例尖端赛多孢霉感染患者中5例对伏立康唑敏感，2例多育赛多孢霉感染患者中1例对伏立康唑敏感，另1例呈全耐药，与之前的报道相一致。

国际报道赛多孢霉及Lomentospora感染的死亡率在40%～100%[6,13,16]。而我国报道的赛多孢霉病患者整体预后较好，治疗有效率高达93.0%。这与我国患者大多无免疫抑制的基础状态，感染尚局限有关。但我国L.prolificans导致的播散性感染预后不良，这与国外报道相符。国际上L.prolificans感染整体死亡率为46.9%，而其所致的播散性感染死亡率高达87.5%～95%[13]。

8 小 结

我国大陆地区赛多孢霉及L.prolificans感染逐渐被认知、重视。报道的菌种以尖端赛多孢霉为主，但菌种鉴定方法以真菌培养为主，大多缺乏分子生物学证据。宿主方面，国外以免疫受损人群为主，我国患者大多为免疫正常人群，以创伤后发生局部感染为主，其次为呼吸道内感染、溺水后感染，免疫功能明显受损后播散性感染相对少见。故而我国赛多孢霉病患者预后大多较好。治疗方面以单独应用伏立康唑为主。中国大陆地区赛多孢霉病目前仍存在早期诊断困难的问题，应提高对该病的认识、分子鉴定及药敏的开展，从而提高早期诊断率，改善预后。