国内静脉注射伏立康唑和氟康唑预防真菌感染临床疗效和安全性比较的Meta分析

刘飞飞 王彦 陈荣 沈建箴

(福建省血液病研究所，福建省血液病学重点实验室，福建医科大学附属协和医院血液内科，福州 350001)

伏立康唑属于广谱抗真菌药，氟康唑属于窄谱抗生素，两者治疗由各疾病引起的真菌感染的原理一致，且已取得一定的临床疗效，但两者的临床有效率存在争议，一些研究表明伏立康唑和氟康唑预防真菌感染临床疗效没有差异[1-4]。一些研究表明两者疗效存在差异[1, 5-8]。

基于以上相关研究，本研究主要旨在通过Meta分析的方法研究比较伏立康唑和氟康唑在预防真菌感染临床疗效和安全性方面的差异，为今后的治疗提供指导。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准 ①RCT；②年龄>18岁、性别、国籍不限；③真菌感染类型和部位不限；④重复文献应选取资料最新，数据最全的文献；⑤实验组为伏立康唑，对照组为氟康唑。

排除标准 ①非RCT； ②数据不全；③同一研究多次发表的不同时间段数据；④重复文献，包括数据重复。

1.2 数据来源

计算机检索中国知网、中国维普、中国万方等从建库至2017年10月1号之前的所有文献。

1.3 检索策略

中文检索策略为“伏立康唑、氟康唑、真菌感染”文章及摘要，并手工检索相关文献等文章和追查纳入研究的参考文献。语种仅限中文和英文。文献筛选及资料数据收集应由两位研究者独立完成并互相进行核对，若有分歧，则由第三方介入解决。文献检索流程如图1所示。

图1 文献搜索流程图

1.4 统计学处理

对纳入的文献采用改良后的Jadad评分进行质量评价，并进行数据提取后采用StataMP14.0统计软件对提取的数据进行Meta分析，以相对危险度(RR)和95%可信区间(95%CI )作为研究效应测定指标，检测水准为α=0.05。异质性检验采用考克兰Q检验，以α=0.1为检验水准，当I2<50%或P>0.1时，考虑没有异质性，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型进行合并分析。若异质性较大，则采用Begg检验进行数据的敏感性分析并对每个结果进行发表偏倚的检测。以结果在上/下限可信区间范围之内表示数据可用，以Pr>0.05表示不存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本特征和质量评价

共搜集到相关文献990篇，按照纳入和排除标准进行筛选，最终纳入19篇随机对照研究，年龄均在18岁以上。共有患者1492例，其中实验组(伏立康唑)749例，对照组(氟康唑)743例。其中10篇说明具体的随机方法，其余未明确说明具体的随机方法，但根据文中摘要和内容里方法出现“随机”字眼，因此我们也判断为随机对照研究。全部文献均未对盲法、分配隐藏做出说明。纳入研究的基本特征和质量评价见表1、2。

2.2 Meta分析结果

有效率 全部研究[1-19]报道了伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染的有效率，差异有统计学意义(RR=1.20，95%CI=1.14～1.26，P<0.001)，异质性I2=0%，采用固定效应模型(见图2)。提示伏立康唑有着更好的疗效。

不良反应 17个研究[2-11, 13-19]报道了伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染的不良反应，差异有统计学意义(RR=0.76，95%CI=0.65～0.90，P=0.001)，异质性I2=0%，采用固定效应模型(见图3)。提示伏立康唑不良反应更低。

发热消退 6个研究[1-4, 8, 13]报道了伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染后发热消退，敏感性分析提示刘艳艳[8]研究在可信区间范围之内(见图4)，排除其研究后，其余研究差异有统计学意义(RR=1.63，95%CI=1.40～1.90，P<0.001)，异质性I2=0%，采用固定效应模型(见图5)。提示伏立康唑能更好地控制发热。

表1 纳入研究的基本特征

注：Vor为伏立康唑。Flu为氟康唑。“—”表示无数据

表2 纳入研究的质量评价

(续表)

注：改良Jadad评分：1-3分为低质量研究，4-7分为高质量

图2伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染有效率的森林图图3伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染不良反应的森林图图4伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染控制发热的敏感性分析图5伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染控制发热的森林图

Fig.2The total efficacy forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.3The adverse events forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.4The sensitivity analysis of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infectionsFig.5The fever control forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infections

真菌清除 4个研究[1, 8, 11, 13]报道了伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染的有效率，差异有统计学意义(RR=1.27，95%CI=1.13～1.44，P<0.001)，异质性I2=0%，采用固定效应模型(见图6)。提示伏立康唑有着更好的真菌清除效应。

2.3 发表偏移(Begg's检测法)

有效率Pr=0.008。不良反应Pr=0.091。发热消退Pr=0.806。真菌清除Pr=0.308。表3提示总有效率存在高度偏移。

图6伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染后真菌清除的森林图

Fig.6The fungal clearance forest plot of voriconazole and fluconazole in the treatment of fungal infections

表3 单个研究对总体效应的影响

3 讨 论

在临床疗效方面，通过Meta分析得出伏立康唑的疗效高于氟康唑。但两者不良反应的发生率都很高，且主要是肝功能异常、幻视和低钾血症等。虽然综合来说伏立康唑相对副作用比氟康唑稍低，但在临床上提醒我们在预防真菌感染时要特别注意两者的毒副作用，尤其要做好保肝，检测血钾和视觉异常的情况。在控制真菌引起的发热方面，伏立康唑有更强的作用。

本研究对伏立康唑和氟康唑治疗真菌感染的随机对照文献进行系统、综合性评价和分析，提高了研究结果的统计效力，使研究结果更加可靠和全面。但本研究同样存在以下局限性：①随机对照的样本量和质量不是很高，纳入文献随机方法不明确或不恰当可能会增大选择性偏倚，影响结果的稳定性。盲法和分配隐藏均未见描述可能会增大实施偏倚和测量偏倚。②未对具体的某种真菌进行研究，因此可能会造成对某种真菌治疗选择上的特异性差异。③总有效率存在发表偏倚。在今后的研究中，应当着重大样本的随机对照研究，尤其是前瞻性的，来更系统地具体分析，为临床工作提供更有力的证据。

综上，伏立康唑比起氟康唑预防真菌感染有着更好的预后和更低的不良反应。