运动抗氧化作用防治肿瘤的研究进展*

李锋李荣娟



运动抗氧化作用防治肿瘤的研究进展*

李 锋李荣娟

（广西民族师范学院 体育学院，广西 崇左 532200）

分析氧化应激与肿瘤的关系及运动抗氧化作用的机制，为运动抗氧化作用防治肿瘤提供参考依据。

运动；氧化应激；抗氧化酶；肿瘤

氧化应激在肿瘤的发生发展中起到一定作用，肿瘤患者表现出抗氧化系统的失衡，导致体内过剩氧自由基（reactive oxygen species, ROS）[1]。运动抗氧化作用的目的是尽可能地消除体内过剩的ROS，减轻肿瘤疾病中的氧化应激损伤。本文就运动抗氧化作用防治肿瘤疾病进行综述，为肿瘤患者选择适宜的运动方式提供参考依据。

1 氧化应激与肿瘤

氧化应激是肿瘤发生的一个重要诱因。当机体遭受各种有害刺激，如运动强度过大、病原体、促炎细胞因子（IL-6、CPR、TNF-α）和重金属等，导致体内氧化系统与抗氧化系统失衡，产生了过剩的氧自由基（ROS）。ROS会造成细胞损伤，体内脂质、蛋白质及DNA的氧化损伤[2-4]。当细胞无法修复这些损伤，如氧化应激导致的DNA链断裂、位点突变、原癌基因与肿瘤抑制基因突变等，将会导致肿瘤的发生[5]。

除了ROS外，氧化应激的中间产物过氧化氢（H2O2）与肿瘤的生成、生长过程也紧密相关。有研究认为，肿瘤细胞具有大量繁殖、抵抗凋亡、诱导血管新生及浸润和转移的能力，都与H2O2有关[6]。H2O2在低浓度时可促进肿瘤细胞增殖，高浓度可引起肿瘤细胞的凋亡或坏死，对肿瘤细胞的突变、生长和浸润都具有抑制作用，而下调H2O2浓度到达一定程度时，肿瘤细胞的生长也会受抑制[7]。图1为H2O2与肿瘤细胞活性关系的推测图。

机体的抗氧化系统分为抗氧化酶和抗氧化剂（非酶），抗氧化酶是机体自身不可通过外源摄入的，主要有超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶（POD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等；常见的抗氧化剂有维生素C、维生素E等[8]。通过抗氧化酶的催化作用，可以将ROS生成水（H2O）和氧气（O2）。其中SOD为催化ROS的第一步，将ROS生成H2O2和O2；然后通过CAT、POD、GSH等再将H2O2生成H2O2和O2[9]，如图2所示。维生素C通过还原作用消除有害氧自由基的毒性，其抗氧化作用表现在可以与O2-、HOO-、及OH-迅速反应，生成半脱氢抗坏血酸，还能清除单线态氧，还原硫自由基[10]；维生素E是O2-的直接清除剂，与GSH- Px协同作用作为脂质过氧化作用的阻断剂[11]。

图2 抗氧化酶催化ROS过程

当体内ROS过剩时，抗氧化酶活性激活开始清除ROS，在这个过程中产生中间产物H2O2，这个过程的持续时间、体内ROS剩余含量及抗氧化酶的活性等都会影响H2O2的浓度。

氧化应激是肿瘤发生的重要诱因之一，而肿瘤中同样也存在着氧化应激，尤其是在恶性肿瘤中，有着较明显的氧化应激[12]。在郭海洁等[13]研究中发现，妇科肿瘤中，子宫肌瘤、子宫颈癌和卵巢癌的肿瘤组织中的脂质氧化损伤标志物丙二醛（MDA）要明显高于肿瘤旁组织，说明这些妇科肿瘤的肿瘤组织中存在氧化应激。张焱等[14]研究中发现，与正常人相比，胃肠道肿瘤患者的血清DNA氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟嘌呤（8-oHdG）明显要高（P<0.05）。此外，国外的研究也发现，肿瘤疾病中存在氧化应激，使机体处于氧化损伤状态[15,16]。

氧化应激与肿瘤相互影响，两者彼此刺激，使肿瘤患者的病情趋于恶化。ROS能造成细胞损伤、脂质、蛋白质、DNA损伤，是肿瘤发生的一个重要诱因；ROS的中间产物H2O2是肿瘤细胞繁殖的基础因素之一。肿瘤疾病的发展又会加重氧化应激，产生更多过剩的ROS。往复的恶性循环，加重了肿瘤的发展。

因此，清除过剩的ROS成为缓解肿瘤发展的一种防治手段，减少肿瘤组织的氧化损伤能够抑制肿瘤细胞的繁殖。

2 运动抗氧化作用

运动可以提高机体抗氧化酶的活性，但不同的运动模式对机体的抗氧化酶活性影响不同[17,18]。大强度无氧运动可以引起心肌、骨骼肌和肝脏等组织中在短时间内（0-24小时内）SOD、CAT和GSH- Px等活性增高，在一定范围内，抗氧化酶活性与运动强度呈比例；而中小强度有氧运动也可以提高机体抗氧化酶的活性，这种效果在运动后48小时最为明显，抗氧化酶的活性与有氧运动的强度及持续时间有关，其强度越大或者持续时间越长，抗氧化酶活性增高越明显[19]。此外，Ji等[20]早前提出，对于不同的组织和抗氧化酶，可能有不同的激活阈和升高幅度。

彭峰林等[21]研究中，对SD大鼠进行间歇训练和一次性大强度间歇训练。两者都可以提高心肌组织抗氧化酶SOD和GSH- Px的活性，间歇训练提高心肌组织抗氧化酶活性的效果要优于一次性大强度间歇训练，且间歇训练心肌组织中MDA含量要低于一次性大强度间歇训练。MDA是脂质氧化损伤标志物，说明大强度运动后会引起脂质过氧化损伤。

Radak等[22]研究中发现，规律的运动可以提高机体骨骼肌的抗氧化酶活性，抵抗氧化应激，减轻氧化损伤。Prabhulkar等[23]研究发现，经过10周中等强度有氧运动后。2型糖尿病患者血液生化指标ROS、GSH- Px明显提高（P<0.05），MDA和8-oHdG明显下降（P<0.05）。提示长期有氧运动可以提高机体抗氧化酶活性，减轻脂质和DNA的氧化损伤，有利于缓解糖尿病患者的氧化应激水平。

也有研究发现，长期运动训练后，机体的抗氧化酶活性水平基本不变，CAT的活性在亚极量负荷时较运动前稍有下降[24]。可能是由于抗氧化酶活性产生运动性适应，并且处于较高水平。

不同运动模式对机体抗氧化酶活性影响不同，大强度无氧运动可以在短时间提高抗氧化酶活性，处于较高水平；中小强度的有氧运动的强度和持续时间是提高抗氧化酶活性的关键。当大强度运动后，机体内产生较多的氧化损伤产物，长期有氧运动后，机体抗氧化酶活性也会产生运动性适应。

3 运动抗氧化作用防治肿瘤中的问题探讨

对于健康人群，运动可以提高抗氧化酶活性，在一定程度上能保护机体免受氧化应激损伤。而肿瘤患者体内存在着不同程度的氧化应激，此时运动的目的即是消除或者减轻其体内的氧化应激状态。运动可以提高抗氧化酶活性，但是对于已经存在不同程度氧化应激的肿瘤患者，选择合适的运动方式尤为重要。

运动过程中，本身存在氧化应激。运动时耗氧量增加，当供氧量无法满足机体的需氧量时，机体产生ROS通过抗氧化酶催化产生O2，如果机体无法及时清除过多的ROS，则机体会遭受氧化应激损伤[25]。这个过程中抗氧化酶活性也会随之增加，但当强度过大或者持续的时间过长时，抗氧化酶无法完全催化剩余的ROS[26]。因此，肿瘤患者的运动强度跟持续的时间必须掌控在一定范围内，以免运动强度过大或者持续时间过长而引起的抗氧化酶无法完全催化ROS，反而加重了肿瘤患者体内的氧化应激状况。

此外，H2O2是ROS的中间产物，抗氧化酶催化ROS的过程中产生H2O2。H2O2与肿瘤的生成、生长过程紧密相关。运动过程如果使H2O2处于较适合肿瘤生成、生长的水平，也反而加重了肿瘤患者的病情。

运动强度和持续时间是防治肿瘤患者氧化应激的重要因素，除此之外，作者认为运动后到下次运动的时间也十分重要。不同强度和持续时间的运动，体内抗氧化酶活性增加后，都需要一定时间才能清楚ROS和氧化损伤标志物（MDA、8-oHdG）[19]。如果在还没完全清除ROS或者氧化损伤标志物，体内的ROS和氧化损伤标志物处于一个高于原含量的水平，进行第二次运动后，其体内的ROS和氧化损伤标志物水平也会更高。如此往复，体内的ROS和氧化损伤标志物水平会越来越高，氧化应激状况更加严重。

注：“★”适合的运动强度和持续时间有利于清除ROS；“☆”过大的强度或持续时间则不利于清除ROS。

图4 运动后ROS及氧化损伤标志物与时间关系

目前从运动强度方面，认为中小强度有氧运动可以增强抗氧化酶的活性，提高机体抗氧化应激能力[27,28]。中等强度运动后的抗氧化能力是持续增高，在48小时达到最大值，72小时左右恢复到运动前水平。而大强度运动后抗氧化能力是即刻达到峰值，48小时后恢复到运动前水平，72小时后低于运动前水平[19]。因此，以中小强度的有氧运动对肿瘤患者抗氧化最为有益。

具体的运动持续时间和运动后恢复时间，还需根据不同类型的肿瘤患者及其肿瘤发展情况而定，对于不同的肿瘤组织和抗氧化酶，可能有不同的激活阈和升高幅度[20]。

运动抗氧化作用防治肿瘤疾病的研究较少，但适合的运动对于抗肿瘤具有一定效果，最新研究证实坚持运动可缩小肿瘤体积，减轻肿瘤重量[29]。这种作用是否与运动提高抗氧化酶活性有关，以及选择何种模式的运动有利于对抗肿瘤将有待进一步研究。

4 总结

肿瘤疾病的抗氧化治疗较多的是以药物治疗为主，通过不同的药物作为抗氧化剂来减轻体内氧化应激状态[30-32]。目前，从运动抗氧化作用研究肿瘤治疗的较少，可以作为一种较新的研究思路。

运动抗氧化作用防治肿瘤疾病，以中小强度有氧运动为主，运动持续时间及运动后恢复至二次运动的时间，还需根据不同类型的肿瘤及肿瘤的发展程度进行调整，具体时间还需进一步研究。

[1]Lina Y, Cai XG, Jun M,. Research progress on the antioxidant therapy for gastric cancer[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2016,25(6): 466-476.

[2]Miyamoto H, Doita M, Nishida K,. Effects of cyclic mechanical stress on the production of inflammatory agents by nucleus pulposus and anulusfibrosus derived cells invitro[J]. Spine, 2006, 31(1): 4-9.

[3]Jomova K, Baros S, Valko M. Redox active metal-induced oxidative stress in biological systems[J]. Transition Metal Chemistry,2012, 37(2): 127-134.

[4]sang AH, Chung KK. Oxidative and nitrosative stress in Parkinson’s disease[J]. BiochimBiophys Acta,2009,1792(7): 643-650.

[5]Meira LB, Bugni JM, Green SL,. DNA damage induced by chronic inflammation contributes to colon carcinogenesis in mice[J]. The Journal of Clinical Investigation,2008, 118(7): 2516-2525.

[6]Lim SD, Sum C, Lambeth JD,. Increased Nox1 and hydrogen peroxide in prostate cancer[J]. The Prostate, 2005, 62(2): 200.

[7]Park S, You X, Imjay JA. Substantial DNA damage from submicromolar intracellular hydrogen peroxide detected in Hpx-mutants of Escherichia coli[J]. Proc Natl AcadSci USA, 2005, 102(26): 9317.

[8]Ceretta LB, Reus GZ, Abelaira HM,. Increased oxidative stress and imbalance in antioxidant enzymes in the brains of alloxan-induced diabetic rats[J]. Exp Diabetes Res, 2012, 2012: 302682.

[9]Kyaw M, Yoshizumi M, Tsuchiya K,.Atheroptective effects of antioxidants through inhibition of mitogen-activated protein kinases[J]. ActaPharmacol Sin, 2004, 25(8): 977-985.

[10]Pinnell SR, Yang H, Omar M,. Topical L-ascorbic acid: per-cutaneous absorption studies[J]. Dermatol Surg,2001, 27(2): 137-142.

[11]Thiele JJ, Traber MG, Packer L. Depletion of human stratum corneum vitamin E: an early and sensitive in vivo marker of UV induced photo-oxidation[J]. Invest Dermatol, 1998,110(5): 756-761.

[12]Nashed MG, Balenko MD, Singh G.Cancer-induced oxidative stress and pain[J].Curr Pain Headache Rep,2014,18(1):384-391.

[13]郭海洁.MDA与妇科肿瘤的关系[J].中国妇幼保健,2008,23:4992-4993.

[14]张焱,马双余,孙晓力.胃肠道肿瘤患者机体氧化应激状态的研究[J].西安交通大学学报（医学版）,2013,34(6): 793-796.

[15]Calaf GM, Urzua U, Termini L,.Oxidative stress in female cancers[J].Oncotarget,2018 , 9(34):23824-23842.

[16]Sharma A, Raiappa M, Satyma A,. Oxidative/antioxidant dynamics in patients with advanced cervical cancer:correlation with treatment response[J]. Mol Cell Biochem, 2010, 341(1-2): 65-72.

[17]Hollander J, Fiebig R, Ookawara H,. Superoxide dismutate gene expression is activated by a single bout of exercise[J]. Pflug Arch, 2011, 442: 426-434．

[18] Tang XL, Takano H, Riavi A,. Oxidant species trigger late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits[J]. Am J Physiol Heart CircPhysiol, 2002, 282(1): H281-291.

[19]Sun JZ, Wang DH, Wang C,. Effects of treadmill exercise at different intensity on the serum total antioxidant capacity, activity of superoxide dismutase and content of malondialdehyde in rats[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation, 2006, 10 (48): 68-71.

[20]Ji JJ. Oxidative stress during exercise implication of antioxidativenutrients[J]. Free Radic Bio Med, 1995,18(6): 1079-1086.

[21]彭峰林,陈建文,任琦,等.间歇运动训练对心脏缺血再灌注损伤大鼠心肌抗氧化酶的影响[J].中国运动医学杂志,2008,27(1):97-99.

[22]Radak Z, Chung HY, Goto S. Systemic adaptation to oxidative challenge induced by regular exercise[J]. Free Radical Biology ＆Medicine,2008, 44(2): 153-159．

[23]Prabhulkar S, Li CZ. Assessment of oxidative DNA damage and repair at single cellular level via real-time monitoring of 8-OHdG bio-marker[J]. BiosensBioelectron, 2010,26(4): 1743-1749.

[24]钱荣,杨德顺.运动对抗氧化酶活性影响的研究进展[J].山西师大体育学院学报,2005,20(1):126-128.

[25]Reid MB. Free radicals and muscle fatigues of ROS, canaries, and the IOC[J]. Free RadicBiol Med, 2008,44(2): 169-179.

[26]Kaczor JJ, Hall JE, Payne E,. Low intensity training decreases markers of oxidative stress in skeletal muscle of mdx mice[J]. Free RadicBiol Med, 2007,43(1): 145-154.

[27]Kiraly MA, Bates HE, Yue JT,. Attenuation of type 2diabetes mellitus in the male Zucker diabetic fatty rat: the effects of stress and non- volitional exercise[J].Metabolism,2007,56(6): 732-744.

[28]Lewis MI, Fournier M, Wang H,. Effect of endurance and/or strength training on muscle fiber size, oxidative capacity, and capillarity in hemodialysis patients[J]. J ApplPhysiol, 2015, 119(8): 865-871.

[29]Pedersen J, Idorn M, Gitte H,. Voluntary running suppresses tumor growth through epinephrine- and IL-6-dependent NK cell mobilization and redistribution[J].Cell Metabolism,2016,23(3): 554-562.

[30]Mao XY, Jin MZ, Chen JF,.Live or let die: Neuroprotective and anti-cancer effects of nutraceutical antioxidants[J].Pharmacol Ther, 2018, 183:137-151.

[31]Hellman K, Alaiya AA, Becker S,. Differential tissue-specific protein markers of vaginal carcinoma[J]. Br J Cancer,2009,100(8): 1303-1314.

[32]eaney ML, Gardner JR, Karasavvas N,. VitaminC antagonizes the cytotoxic effects of an tineo plastic drugs[J]. Cancer Res, 2008, 68(19): 8031-8038.

Research on Sports Exercise as an Antioxidant in Cancer's Prophylaxis and Treatments

LI Feng, etal.

(Guangxi Normal College for Nationalities, Chongzuo 532200, Guangxi, China)

2017年度广西高等教育本科教学改革工程项目(2017JGA328);2018年度广西高校中青年教师基础能力提升项目(2018KY0643)

李锋（1978-），博士，副教授，研究方向：运动生理生化。

李荣娟（1970—），硕士，教授，研究方向：运动人体科学。