国内外罕见病患者的保障体系研究：以纯合子型家族性高胆固醇血症为例

康 琦 胡嘉浩 孔凡心 何江江 杨 燕 唐 密 胡善联*

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH）是一种常染色体遗传疾病，是由于低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor,LDLR）介导的LDL 在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致。上述基因突变引起体内胆固醇代谢障碍，导致细胞内外胆固醇水平大幅提高。FH 一般分为杂合子型（heterozygote familial hypercholesterolemia,HeFH）与纯合子型（homozygote familial hypercholesterolemia,HoFH），HeFH 患病率约为1/500，而HoFH 患病率很低，是一种罕见病[1]。FH 患者由于其出生就处于 高血清LDL-C 水平暴露状态，儿童期可出现全身动脉粥样硬化。HoFH 患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛、急性心肌梗死、猝死等心血管事件，冠心病发生率为正常人群100 倍，并于20～30 岁之前死亡[2]。

由于HoFH 患者数量极少，他们能够获得的支持和保障极其有限。而且，目前对大多数特定罕见病保障体系的研究还极其缺乏，以致缺乏对疾病背景信息的系统了解，这极大制约了罕见病各类研究和实践工作的开展。因此，本研究旨在系统梳理和比较国内外有关HoFH 的保障情况，从而为建立和完善我国HoFH 患者保障体系提供相关建议，同时为其他罕见病保障体系的国内外梳理和比较研究提供参考借鉴。

1 资料与方法

以“纯合型家族性高胆固醇血症”或“纯合子型家族性高胆固醇血症”为主题词在中国知网、万方数据和中国生物医学文献服务系统中检索文献；以“homozygous familial hypercholesterolemia”或“homozygote familial hypercholesterolemia”为主题词在PubMed、Web of Science 中检索文献。同时，通过政府和社会机构网站以及其他网络资源检索和收集资料。文献纳入标准为：1）可获得中文或英文全文的文献；2）涉及HoFH 的基础信息（流行病学调查、罕见病目录收录）、临床服务（诊断标准、治 疗指南、诊疗服务、筛查、注册登记）、药物保障（药物上市、药物支付）等内容的文献。文献纳入排除情况如图1所示。此外，本研究通过检索国内外药品审评审批系统以明确HoFH 用药的基本信息。

2 研究结果

2.1 基础信息

FH 的ICD-10 编码为E78.0，ICD-11 编码为5C80.00；HoFH 属于FH，并没有独立编码。HoFH在罕见病知识库网站Orphanet 上的编码为391665。

2.1.1 流行病学调查 关于HoFH 的流行病学调查非常稀缺。一般认为HoFH 的患病率为1/100 万，且特定地区的部分人种患病率偏高，如法裔加拿大人[3]、南非阿非利加人[4]等。Orphanet 上显示HoFH的患病率为1～9/100 万[5]。但一系列研究表明，HoFH的患病率可能比想象的更高，具体情况如表1所示。国内仅有少量FH 的流行病学调查（如基于江苏营养研究的数据显示中国人群FH 患病率为0.28%，标化后为0.18%[6]）和HoFH 的住院次数调查（基于全国96 家三甲医院2014—2015年住院数据显示共有1 714 例次HoFH 住院[7]），但并未获得有关HoFH 的流行病学研究结果。在我国台湾地区，常敏之教授开展的研究共计发现23 例HoFH 患者[8]，而据中国台湾卫生福利部健康署统计，自2000年2月施行罕见疾病防治及药物法起，至2019年1月31日共发现50 例HoFH 患者[9]。

图1 文献纳入和排除

2.1.2 罕见病范围 许多发达国家已明确罕见病定义，并通过相关法律保障罕见病患者权益。如美国、欧盟等国家或地区均给出了罕见病的定义，HoFH 患病率很低，一般都在其罕见病定义范畴。有些国家在罕见病定义基础上，进一步制定了罕见病目录，以明确需要管理和保障的具体罕见病。如日本将患病人数少于5 万（或发病人数比例小于1/2500）的疾病定义为罕见病，并制定了罕见病目录[14]，目前该目录共包括15 类331 种疾病，HoFH 属于其代谢系统类罕见病[15]。

我国主要采用目录方式管理罕见病。《上海市主要罕见病名录（2016年版）》[16]是国内第一个官方发布的罕见病目录，该目录共包含56 种罕见病，但并没纳入FH 或HoFH。2017年，罕见病发展中心这一社会组织发布了《中国罕见病参考名录（修订版）》[17]，该目录共包含144 种罕见病，FH 被纳入其中。2018年5月，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部委联合发布《关于公布第一批罕见病目录的通知》（国卫医发〔2018〕10 号）[18]，该目录共包含121 种疾病，HoFH 被纳入其中。我国台湾地区是较早制定罕见病与孤儿药相关法律的地区，并将患病率在0.1‰以下的疾病或在特殊情况下经卫生署认定并公告的疾病定义为罕见病[19-20]。其2017年罕见病认定名单共包括15 类227 种罕见病。其中，HoFH（中文名为“同合子家族性高膽固醇血症”）属于其胆固醇及脂质代谢异常类罕见病，编号为A8-01[21]。

2.2 临床服务

2.2.1 诊疗依据 诊断标准：目前国际上有关FH 的诊断标准尚未统一，有多个标准在用[2]，有关HoFH的诊断标准则较少。欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society,EAS）的FH 专家共识小组于2014年发布了《为临床人员改进HoFH检查和临床管理的新观点和指南》[22]，其中给出了HoFH 的诊断标准。在我国，国家卫生健康委员会组织国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）编制了《罕见病诊疗指南（2019年版）》，其中给出了HoFH 的诊断标准[23]。见表3。

诊疗指南：国际上，目前已有较多关于血脂异常和FH 的指南，其中不同程度都会涉及HoFH 的说明或管理。但是，专门针对HoFH 的指南较少，主要是EAS 的《为临床人员改进HoFH 检查和临床管理的新观点和指南》，其中对HoFH 的患病率、发病机制、代谢特征、诊断、治疗、展望及专家组建议进行了系统阐述[22]。目前针对HoFH 的治疗手段基本达成共识，包括健康生活方式、药物、脂蛋白血浆清除、肝移植和其他手术治疗。见表4。

2016年，中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会发布了《中国成人血脂异常防治指南》（2016年修订版）。该指南中提到了各特殊人群血脂异常的管理，其中就包括了FH 患者[29]。2018年3月，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组、中华心血管病杂志编辑委员会制定了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国国家共识》。该共识给出了中国成人和儿童FH 的筛查流程、诊断标准、治疗方案等，其中对HoFH 的临床特征有简要介绍[2]。《罕见病诊疗指南（2019年版）》中对HoFH 的病因、分类、发病率、临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗手段和诊疗流程等方面进行了系统介绍[23]。此外，目前较权威的罕见病综合性专著中均对HoFH的基本情况有梳理介绍，包括《可治性罕见病》[30]和《中国第一批罕见病目录释义（手册版）》[31]。见表5。

2.2.2 诊疗服务 虽然近年来国际社会对FH 愈发重视，各类共识不断出台，但FH 的诊断率仍非常低，大多数国家的诊断率＜1%[2]。有研究显示香港的FH诊断率约为1%，台湾的诊断率小于1%[24]。而且患者接受治疗的情况也较差。据丹麦某研究显示，在明确的或可能的FH 患者中，仅48%的FH 患者接受了他汀类药物治疗[32]。

表1 国外HoFH 患病率情况

表2 我国主要罕见病目录纳入HoFH 情况

表3 HoFH 的诊断标准

表4 国际涉及HoFH 的指南和共识情况

表5 国内涉及HoFH 的指南和共识情况

我国罕见病的诊疗服务体系尚处于初步搭建阶段。2019年2月，国家卫生健康委发布《国家卫生健康委办公厅关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》（国卫办医函〔2019〕157 号），决定在全国范围内先行遴选罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324 家医院作为协作网医院，组建罕见病诊疗协作网[33]。但有关HoFH 的专业诊疗服务体系尚未形成，只有北京已先行一步。北京市卫生健康委联合北京医学会罕见病分会制定了《具备第一批罕见病目录中所列疾病诊治能力推荐医院/科室名单（2018年）》，该名单根据北京市患病人口规模及实际诊疗情况给出了国家罕见病目录中各疾病的推荐医院/科室。其中，北京协和医院的儿科及心内科、北京大学第一医院的儿科、安贞医院的心内科和阜外医院的心内科是HoFH 患者诊疗的推荐医院/科室[34]。

2.2.3 筛查网络 荷兰于1991年起开始进行全国范围内的FH 筛查项目，于1994年建立了FH 家族遗传筛查项目对FH 指示病例（index case）的一级亲属进行基因突变筛查，于1999年出台了FH 患者脂质临床检测指南对FH 患者进行临床初筛和统一管理；美国MEDPED 组织建立了一个网络工作站，专门收集FH 病例，至2007年已从2 377 个FH 家系中发现了3 208 例FH 患者[35]。

2016年5月，由中国心血管健康联盟提供学术指导，心血管健康（苏州工业园区）研究院发起，安进生物医药研发（上海）有限公司支持的“中国家族性高胆固醇血症门诊筛查项目”在上海启动。该项目旨在全国主要城市试点医院建立FH 卓越诊疗中心，提升临床医生对FH 的诊疗水平和对FH 患者的管理水平，提高公众对FH 的认识和重视程度[36]。2017年5月，广东省人民医院、沈阳军区总医院、复旦大学附属中山医院、首都医科大学附属北京安贞医院、北京大学第一医院、南京鼓楼医院等六家医院被授予“中国家族性高胆固醇血症卓越中心希望中心”称号并承担筛查项目[37]。

2.2.4 患者注册登记 2015年3月，EAS 正式通过了FH 研究合作项目（Studies Collaboration,EAS FHSC），该项目旨在建立一个全球的FH 注册系统，以收集各地区有关FH 的数据。该项目由FH 专家组成的执行委员会领导，筹划指导委员会则由参与的40 多个国家或地区成员组成，我国也是其成员国之一。协调中心设在英国伦敦帝国理工学院的心血管预防控制中心，该中心主要负责数据的搜集和管理[38]。此外，有研究也梳理了针对HoFH 患者的注册系统[39]。见表6。

2.3 药物保障

研究显示，他汀类药物是HoFH 的主要治疗药物，但即使最大剂量使用，血浆LDL-C 水平也只能达到中等程度的下降，多数患者的LDL-C 仅降低10%～25%。加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布可使LDL-C 进一步降低10%～15%。他汀类药物与其他降低胆固醇药物的联合使用可进一步降低LDL-C 水平，包括胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类和普罗布考，但是较多的不良反应限制了这些药物的使用。PCSK9 的单克隆抗体可以在他汀基础上使血LDL-C进一步降低50%～70%。而洛美他派和米泊美生钠则用于HoFH 患者的辅助治疗：洛美他派通过减少极低密度脂蛋白的合成可降低血LDL-C 水平约50%；米泊美生钠则可减少ApoB 的合成，降低血LDL-C的水平，无论单用还是与他汀类联合使用均可使血LDL-C 降低25%～37%。

2.3.1 药物上市 目前，已有2 种PCSK9 的单克隆抗体在美国和欧洲被批准用于HoFH 患者，分别为阿利库单抗和依伏库单抗（又名依洛尤单抗）。而洛美他派于2012年获得美国FDA 批准，其后相继在欧盟等国家或地区获得批准。米泊美生钠则于2012年被欧洲药品管理局拒绝，并且由于担心肝脏和心血管不良反应于2013年再次被拒绝。美国FDA 于2013年批准了米泊美生钠用于治疗HoFH。

表6 HoFH 注册登记系统情况

以上HoFH 新药在我国上市较晚。2018年8月，国家药监局药品审评中心发布《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》[40]，遴选出了48 个境外已上市临床急需新药名单。该名单重点考虑近年来美国、欧盟或日本批准上市我国尚未上市的用于罕见病治疗的新药，以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。多个HoFH 的治疗新药被纳入名单中，包括依洛尤单抗、洛美他派、米泊美生。2018年11月，《关于发布第一批临床急需境外新药名单的通知》正式发布，除了已上市的依洛尤单抗，洛美他派和米泊美生均在该批名单内，可按《临床急需境外新药审评审批工作程序》[41]提交相关资料，直接提出上市申请[42]。2019年3月，《关于第二批临床急需境外新药的公示》发布，阿利库单抗位列其中[43]。台湾地区则于2014年和2016年分别将洛美他派和依洛尤单抗纳入其孤儿药目录，洛美他派当年即获得上市许可，依洛尤单抗则于2017年获得上市许可[21]。见表7、表8。

虽然我国罕见病药物研发能力较弱，但近年来国家也正积极支持相关药物的研发或仿制。2018年1月，国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布《首批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》，筛选出了甲磺酸洛美他派等9 个国内化合物专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的国外已上市且具有明确临床价值的药品[44]，以引导我国仿制药研发生产，提高公众用药可及性。

2.3.2 药物支付 HoFH 新药价格较高，阿利库单抗和伊洛尤单抗在部分国家的价格如表9所示。使用新药治疗HoFH 的费用也很高，使用米泊美生钠治疗HoFH 每年将花费17.6 万美元，使用洛美他派治疗HoFH 每年将花费23.5 万～29.5 万美元[45]。

表7 HoFH 新型药物的上市情况

表8 台湾地区HoFH 药物认定和许可情况

表9 部分国家新药2016年公开价格(美元)

目前已有较多国家把治疗HoFH 的新药纳入其医疗保险范围。其中，依洛尤单抗已在超过35 个国家/地区获得报销准入。美国联邦保险、医疗救助保险和商业保险对依洛尤单抗的覆盖率分别达到了41%、100%和91%，而阿利库单抗的覆盖率分别为83%、99%和90%[46]。而目前中国大陆主要将HoFH的一些基础治疗药物纳入了基本医疗保险范畴[47]。 见表10。新上市的依洛尤单抗（注射剂、1ml：140 mg）在国内售价约1290元/支，目前对HoFH患者实施赠药。

表10 国家基本医保目录纳入HoFH 药物情况

3 讨论

3.1 研究局限

目前，关于特定罕见病保障方面的研究极为稀缺，尚未发现对HoFH 保障体系的系统性研究，仅有个别研究针对某一保障要素有不同程度涉及。而且，HoFH 的有些保障措施可能也属于罕见病大类范畴，本研究虽然补充搜集了大量的政策、专著、指南等，但仍可能因为资料搜集或甄别提取的不足而造成遗漏。

3.2 国际HoFH 保障体系

发达国家较为重视罕见病患者保障和孤儿药研发。HoFH 的保障体系日益完善：一是有关HoFH 的诊断标准不断完善，相关管理指南不断更新；二是有关HoFH 的药物研发不断推进，近年来诸多新型药物得以研发并上市；三是通过国际合作进一步推进HoFH 的具体工作，如目前已建立FH 全球注册系统。此外，部分发达国家已将价格高昂的HoFH 新型药物纳入医保，这极大缓解了患者的疾病负担。

3.3 国内HoFH 保障体系

HoFH 被纳入国家首批罕见病目录后，相关保障工作明显提速：依洛尤单抗获得上市许可，其他主要新药也被列入急需上市名单，相关诊疗指南得以明确制定。但是，目前HoFH 的保障体系仍处于起步阶段，与一些发达国家相比仍有较大差距。尤其是目前医疗机构和医务人员的诊断能力较差，可能存在大量患者的误诊漏诊，而且由于缺乏对罕见病医疗保障的专门配套措施，新药引进后的高昂费用可能也会大大制约患者的药物可及性。

3.4 完善国内HoFH 保障体系的建议

在借鉴国际经验的基础上，建议：1）加强HoFH诊疗指南的应用，并不断更新完善；2）逐步建立HoFH 筛查-诊断-治疗的服务体系；3）加快HoFH 各类新药的上市工作；4）加强HoFH 经济学研究，建立财政、医保、救助、企业、慈善、患者多方参与的费用共担机制，以减轻患者费用负担，同时也不影响企业的积极性；5）建立HoFH 患者注册登记系统，全面收集分析患者数据。