安律胶囊抗心律失常疗效及作用机制

徐惠梅 路瑞华 刘宁 温富春

(1黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036；2吉林省中医药科学院)

目前在世界范围内，心律失常已成为临床和科研工作者面临的一项重要课题〔1〕，中药的治疗作用受到越来越多的关注。抗心律失常复方制剂安律胶囊作为院内制剂已应用临床多年，疗效确切，本文从临床疗效及基础实验两个层面进一步观察和探讨该药抗心律失常的作用及机制，以期为临床用药提供科学的理论依据。

1 资料与方法

1.1临床研究

1.1.1临床资料 选取的病例，均来源于2017年1～12月就诊于黑龙江省中医药科学院门诊，且中医诊断符合心悸痰浊血瘀型，西医诊断符合冠心病心律失常室性期前收缩100例。依据《中药新药治疗心悸的临床研究指导原则》制定中医诊断标准；依据第13版《实用内科学》制定冠心病心律失常室性期前收缩的诊断标准。

1.1.2纳入标准 ①年龄40～70岁；②符合本病的中医诊断标准； ③符合本病西医诊断标准；④近期未应用其他中药治疗(1个月内)。

1.1.3排除标准 ①有不稳定心绞痛、急性心肌梗死或心功能Ⅲ～Ⅳ级，射血分数(EF)<45%；②心率<60次/min;③有恶性心律失常和(或)血流动力学障碍者；④有严重电解质紊乱者；⑤有其他严重脏器疾病者；⑥过敏体质者；⑦不能配合治疗者。

1.1.4治疗方法 两组均采用西医常规扩张冠状动脉、抗血小板聚集及降脂等药物治疗冠心病；对照组加服酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20057288)，25 mg/次，2次/d，口服；观察组加服安律胶囊〔组成：青礞石、川芎、红花、郁金、苦参、延胡索、羌活、甘松；黑龙江省中医药科学院制剂室，黑药制字(2003)z第0081号〕，4粒/次，3次/d，口服，疗程4 w；治疗前后24 h动态心电图及中医证候积分疗效判定标准依据《中药新药治疗心悸的临床研究指导原则》制定。

1.2基础实验研究

1.2.1实验动物、主要试剂及仪器 选取体重为300～350 g的9～10周龄雌性清洁级豚鼠，由吉林大学实验动物中心提供，合格证号svxk(吉)2007-0011；安律胶囊由黑龙江省中医药科学院制剂室提供，批号为:黑药制字(2003)，z第0081号，配置成含生药1.4 g/ml的清膏供实验用，原液经有钙台氏液稀释配制为2 μg/L、20 μg /L和200 μg/L备实验用；胶原酶Ⅰ型，乙二醇-双四乙酸(EGTA)等由Sigma公司提供；N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)，由American Biotec提供；膜片钳放大器(Dangan 8800 Total Clamp，美国AXON公司)；微电极拉制器、液压微电极推进器(日本NARISHIGE公司)。

1.2.2方法 分离成年豚鼠心室肌细胞〔2〕，细胞形成全细胞封接后，在电压钳模式下记录正常和给药后的通道电流。对钙通道电流的影响实验分为四组：空白对照组，低剂量组(2 μg/L)，中剂量组(20 μg/L)，高剂量组(200 μg/L)。对钙通道作用的时效关系实验分为四组：未计时组，1 min组，3 min组，6 min组。分别观察各组在200 μg/L药物作用下,未计时、1、3、6 min时对钙电流的影响。

1.3统计学方法 由计算机通过Pclamp软件控制采集数据，采用SPSS21.0软件进行t检验及秩和检验。

2 结 果

2.1两组动态心电图疗效比较 见表1。治疗后，观察组有效率明显优于对照组(P<0.05)。

2.2两组中医证候积分数值比较 见表2。治疗前两组中医证侯积分数值差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组积分均明显下降(均P<0.05)，且观察组下降更显著(P<0.05)。

表1 两组动态心电图疗效比较〔n(%)，n=50〕

与对照组比较：1)P<0.05

表2 两组中医证候积分数值比较分，n=50)

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05

2.3安律胶囊清膏对豚鼠心室肌细胞ICa-L的影响 心室肌细胞ICa-L峰值〔(-316.25±63.68)、(-271.25±58.66)、(-255.00±53.79)pA/pF〕均较空白对照组〔(-321.5±53.57)pA/pF〕降低，且随剂量增加，阻滞作用增强，200 μg/L组具有显著的统计学差异(P<0.05)。

2.4安律胶囊清膏对ICa-L作用的时效关系 未计时、1 min、3 min、6 min时峰值电流分别为(-250.83±60.53)、(-244.17±56.61)、(-230.83±56.43)、(-202.50±60.97)pA/pF，在200 μg/L的安律胶囊清膏作用下，随时间的延长，均有降低峰值电流的作用，阻滞作用增强，但差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

心律失常是临床常见病,多发病,严重威胁着人类的健康，属中医的“心悸”、“怔忡”等病范畴，目前西药抗心律失常药物的疗效较明确，但由于其毒副作用较大，或有停药即发的弊端，使其在临床应用受到了很大的限制，而中医药治疗心律失常的独特优势越来越受到重视。在长期的临床工作中，我们发现痰浊瘀血与心律失常有着极为密切的关系，痰浊瘀血既是发生该病的重要因素之一，又是该病发展过程中的主要病理产物。痰性胶着，阻于脉络，使血液流动不畅，而成瘀滞；瘀性强滞，阻遏气机，气机不畅，水湿不化，凝而为痰。痰浊与瘀血无论两者谁先产生，皆可以演变为对方或是彼此加重而致病，形成痰瘀互结之势，使心之脉络不畅，心失濡养而发心悸。基于前述之理论，我们研制了豁痰泄浊、化瘀通络为基本原则的院内制剂安律胶囊，临床应用多年。本文临床观察结果表明该药对痰浊血瘀型心律失常有显著的疗效，动态心电图及中医证候的改善均优于对照组。

近年来科学研究发现，生物细胞形成生物电需要多种离子及其通道保持生物细胞的兴奋性，各个细胞之间及细胞之内通过细胞膜上的离子通道来传递的信息，心肌细胞膜上主要有钙离子、钾离子及钠离子通道，这些通道的正常生理活动失衡，可引起心律失常的发生及发展〔3〕。兴奋-收缩耦联及动作电位平台期的形成与钙电流具有极为密切的关系，心肌细胞收缩性与细胞中的Ca2+浓度也具有重要的相关性〔4〕。钙离子通道包含多种类型，其中L型钙通道电导大、封闭频率低、封闭时间短的生理特性，使其在心律失常发生发展中的影响极为重要〔5〕。我们曾报道〔6～8〕，安律胶囊能够清除氧自由基，促进血管舒张，抑制血管收缩，并对钠通道、钾通道具有明显的阻滞作用。本实验结果显示该药对ICa-L具有明显的阻滞作用，并具有剂量依赖性及一定的时间依赖性，验证了该药对于心肌细胞L型钙通道的阻滞作用是其多离子通道多靶点抗心律失常的作用机制之一。基于“痰瘀互结”理论以豁痰泄浊、化瘀通络为基本原则治疗痰浊血瘀型心律失常的中药作用机制值得深入研究和探讨。