胰岛素强化治疗对成人隐匿性自身免疫性糖尿病老年患者合并糖尿病痛性神经病变的疗效

徐有伟

(青海红十字医院糖尿病科，青海 西宁 810000)

糖尿病周围神经病变(DPN)为糖尿病的慢性并发症，其中约40%～50%的DPN患者，出现神经病理性疼痛，即糖尿病痛性神经病变(PDN)〔1，2〕。目前有研究报道肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1和IL-6等炎性因子在神经病理性疼痛的发生发展中发挥重要作用〔3，4〕，或能成为反映病情的非特异性血清学指标。此外，目前国内外大量研究支持血糖控制不佳是PDN发生发展的主要原因〔5〕。因此，早期应用胰岛素强化治疗使患者血糖水平短期内尽量达到或接近正常水平，或有助于缓解部分PDN患者的症状。成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)好发于老年人群，主要是由于自身免疫细胞功能出现障碍引发的疾病，其临床症状与2型糖尿病较为相似，但其发病机制明显不同。临床治疗LADA多以胰岛素强化治疗为主且效果显著。由于大多数老年人合并较多基础疾病，所以对于PDN的诊断和治疗容易造成误诊漏诊。本研究旨在探讨胰岛素强化治疗对老年LADA患者合并PDN的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年1月至2018年1月青海红十字医院内分泌科病房收治的LADA患者(年龄≥60岁)40例PDN患者，随机分为治疗组与对照组，每组20例。纳入标准：LADA诊断标准如下〔6〕：①起病年龄大于60岁，且起病6个月内无酮症发生；②发病时非肥胖；③伴甲状腺或其他器官特异性自身抗体或自身免疫病；④连续3个月以上的血浆谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)检测为阳性。DPN的诊断符合2009年中国医师协会内分泌代谢医师协会分会制定的DPN诊断标准。PDN的诊断参考 Ziegler〔7〕的标准。 排除标准：①严重的糖尿病微血管病变及大血管并发症；②1个月内患有糖尿病急性并发症；③严重心肺、肝肾功能不全；④其他内分泌疾病；⑤其他原因引起的周围神经病变及疼痛。

1.2治疗方法 治疗组采用多次胰岛素皮下注射强化治疗或胰岛素泵治疗方案控制血糖。胰岛素剂量根据患者病情因人而异。对照组给予口服降糖药物控制血糖。治疗组及对照组均要求尽量将血糖控制于理想范围内(空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L)。治疗时间为3 w，治疗前后给予多伦多临床评分系统(TCSS)，疼痛麻木的视觉模拟评分(VAS)，神经传导速度检测周围神经功能损害程度，并采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定治疗前后患者血清中细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。

1.3疗效评定指标 ①TCSS及VAS评分系统；②肌电图用于运动传导速度(MNCV)和感觉传导速度(SNCV)的测定。

1.4疗效评价标准 无效：患者感觉异常无好转，神经反射较前无改善，神经传导速度无变化。有效：患者感觉异常有一定程度好转，神经反射较前有所改善，SNCV、MNCV增加<5 m/s。显效：患者感觉异常明显好转，神经反射明显好转，SNCV、MNCV较前增加≥5 m/s或恢复正常。总有效率=(有效+显效)/总例数×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS21.0软件进行χ2及t检验。

2 结 果

2.1治疗前后两组血糖控制情况 治疗前后两组空腹血糖及餐后2 h血糖均明显下降(P<0.05)；治疗后，治疗组下降幅度较对照组更大(P<0.05)；多次注射组与胰岛素泵组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组血糖控制情况

与治疗前比较：1)P<0.05,与对照组比较：2)P<0.05，下表同

2.2治疗前后两组血清中IL-1β、IL-6及TNF-α水平的变化情况 治疗前后两组患者血清中IL-1β、IL-6及TNF-α均显著下降(P<0.05)；治疗后治疗组下降幅度较对照组更大(P<0.05)；多次注射组与胰岛素泵组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血清中IL-1、IL-6及TNF-α水平

2.3治疗前后两组TCSS、VAS评分 治疗前后两组患者TCSS、VAS评分均显著下降(P<0.05)；治疗后治疗组下降幅度较对照组更大(P<0.05)；多次注射组与胰岛素泵组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4治疗前后两组神经传导速度 治疗后两组患者正中神经、腓总神经的MNCV和SNCV均明显增高(P<0.05)；治疗后治疗组增高幅度较对照组更大(P<0.05)；多次注射组与胰岛素泵组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后TCSS及VAS评分分)

2.5两组临床疗效比较 治疗后治疗组总有效明显优于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组临床疗效比较〔n(%),n=20〕

与对照组比较：1)P<0.05

3 讨 论

LADA的病程存在两个临床阶段，即非胰岛素依赖和胰岛素依赖阶段，而诊断和治疗的重点在于前者这一阶段，治疗的目的为减少胰岛自身免疫损害、尽可能保留残存的β细胞功能，延缓胰岛素依赖阶段的出现。目前较为公认的治疗LADA的措施包括：①避免使用磺脲类等刺激胰岛素分泌的药物；②早期使用胰岛素；③严格控制血糖，使之保持在满意范围；④尝试使用副作用较小，可促进胰岛功能恢复的药物。而老年LADA患者的疾病特点为，由于各种生理及病理性因素造成对胰岛素不敏感，血糖持续高升，进而对胰岛β细胞功能造成严重损伤。目前国内已有多项临床研究表明早期应用胰岛素治疗可以减轻LADA患者机体内胰岛β细胞的负担，延缓胰岛β细胞的损伤进展〔8～10〕。胰岛素强化治疗是目前临床上得到广泛认可并普遍应用于实践的糖尿病治疗方法，它是指在饮食和运动治疗的基础上，通过每日多次注射胰岛素，或使用胰岛素泵，从而使血糖得到满意的控制，延缓胰岛β细胞功能的衰竭。

目前普遍认为，在长期高血糖影响下会引起神经组织和神经细胞缺血缺氧，而神经细胞损伤产生的有害物质进一步反之加重这些过程，形成恶性循环，最终导致DPN的发生发展〔11～13〕。而在PDN的发病机制中，某些生物活性物质的变化也发挥着重要的作用〔14〕。流行病学研究显示糖尿病并发DPN的风险开始于糖耐量异常，空腹血糖受损等糖尿病早期阶段，但是老年人由于其特殊的生理及病理特点，糖尿病症状隐匿，常常造成漏诊与误诊〔15〕。

胰岛素具有的多种功能，如营养神经、刺激轴突生长、参与外周神经再生、控制细胞核因子表达和相关的炎症反应等可能在DPN的发病过程中起重要作用〔16～18〕。而这一点与LADA患者的治疗策略不谋而合。已经有研究报道炎性细胞因子在PDN的发生发展中发挥重要作用〔19，20〕，它们的级联反应最终在自发性疼痛或异常性疼痛的发生和维持中发挥关键作用。本研究提示它们可能参与了PDN的发病机制或能成为反映病情的非特异性血清学指标。

此外，本研究发现采用胰岛素强化治疗方案控制血糖的老年LADA伴PDN患者，不仅得到较好的血糖控制，而且还能更好地改善患者的临床症状，降低血清中炎性因子的水平，具有较好的临床疗效，具有“双重”的获益。此外，值得注意的是，采用多次注射与胰岛素泵强化降糖的患者，在治疗后两组的临床疗效并无明显差异，说明二者强化治疗的方式均适用于临床。

综上，使用胰岛素泵或多次注射胰岛素降糖的治疗组的临床疗效较口服降糖药物的对照组明显提高。因此认为在常规治疗基础上，对于老年LADA且合并PDN的患者，若采用胰岛素强化治疗，或能取得更好的临床效果。