氯吡格雷与替格瑞洛辅助阿司匹林对STEMI病人PCI术后慢血流及出血事件的影响

经皮冠状动脉介入(PCI)术是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)临床治疗主要手段之一，可快速有效实现病变血管开通，但大量临床报道显示，病人术后较易出现慢血流现象，严重影响远期预后[1]。冠状动脉慢血流现象是心肌梗死病人预后不佳的独立危险因素之一，而微血栓栓塞则被认为是导致PCI术后慢血流发生的主要诱因[2]。国外多中心临床研究显示，有效抗血小板干预可降低PCI术后慢血流发生风险，但传统阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板药物方案应用后慢血流现象发生风险仍居高不下，无法满足临床需要[3]；而相较于氯吡格雷，替格瑞洛用于急性冠脉综合征病人能够进一步降低心肌缺血事件发生风险，且抗血小板效应起效更为迅速[4]；但其与阿司匹林联用能够降低急性STEMI病人术后慢血流发生风险，改善临床预后尚缺乏相关临床比较研究证实。本研究以我院2013年7月—2016年7月收治的行PCI术STEMI病人共220例作为研究对象，分别在阿司匹林基础上术后加用氯吡格雷与替格瑞洛治疗，探讨两种联合抗血小板方案对STEMI病人行PCI术后慢血流及出血事件的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2013年7月—2016年7月收治行PCI术STEMI病人共220例，根据抗血小板方案不同分为对照组(120例)和观察组(100例)，两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

注：ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂

1.1.1 纳入标准 符合《2013年美国急性ST段抬高型心肌梗死的处理指南》诊断标准[5]；发病至PCI时间<12 h；年龄18～75岁；TIMI分级0～1级；罪犯血管完全或次全闭塞；PCI手术成功。

1.1.2 排除标准 研究药物应用禁忌证；消化道溃疡及出血病史；入组前8周服用P4503A 阻滞、诱导剂及CYP3A4抑制剂；入组前6 个月内卒中及大手术史；凝血功能障碍；丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天门冬酸氨基转移酶(AST)>正常高限5倍及以上；血肌酐>221 μmol/L；心功能≥Ⅲ级及心源性休克；长期大剂量抗凝药物应用史；临床资料不全。

1.2 治疗方法 两组PCI术前给予阿司匹林(意大利 Bayer S.p.A.生产，规格100 mg，国药准字J20080078)符合剂量300 mg，每次100 mg，1次/日；术后继续给予阿司匹林口服，每次100 mg，1次/日。对照组术前加用氯吡格雷(法国 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生产，规格75 mg，注册证号H20080268)300 mg口服，术后加用氯吡格雷每次75 mg，1次/日。观察组术前给予替格瑞洛(瑞典 AstraZeneca AB生产，规格90 mg，注册证号H20120486)180 mg口服，术后加用替格瑞洛每次90 mg，1次/日。两组治疗时间均为12个月。

1.3 观察指标 ①记录术后慢血流发生例数，以冠状动脉前向血流≤TIMI Ⅱ级作为判定标准[6]，计算百分比；③记录术后大出血和小出血发生例数，计算百分比；其中出血判定标准参照BARC标准进行评价[7]，大出血为第3类、第4类、第5类出血，小出血为第2类出血；③记录术后急性、亚急性及晚期支架内血栓发生率发生例数，计算百分比，其中急性指24 h内，亚急性指7 d内，晚期指30 d内。

2 结 果

2.1 两组术后慢血流发生率比较 对照组和观察组术后慢血流发生率分别为15.83%与6.00%，观察组术后慢血流发生率显著低于对照组(P<0.05)。

2.2 两组大出血和小出血事件发生率比较 (见表2)两组大出血和小出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组大出血和小出血事件发生率比较例(%)

2.3 两组支架内血栓发生率比较 观察组急性支架内血栓发生率显著低于对照组(P<0.05)；两组亚急性和晚期支架内血栓发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组支架内血栓发生率比较 例(%)

与对照组相比，1)P<0.05

3 讨 论

STEMI病人PCI术后易出现慢血流、支架内血栓等多种不良事件；但常规阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板方案应用后仍有部分病人无法达到良好预后改善效果；而国外学者报道，这可能与病人对于氯吡格雷反应性个体差异密切相关[8]。氯吡格雷需经肝脏代谢形成活性产物，而总量仅为前体物质15%～20%，且转化率极易受CYP2C19基因表达影响[9]。而替格瑞洛则属于环戊基三唑嘧啶类抗血小板药物，其主要通过调节P2Y12受体功能而达到拮抗血小板异常聚集作用；与氯吡格雷相比，替格瑞洛活性发挥无需经肝脏代谢，进入人体后可快速达到血药峰值，且药效具有良好可逆性[10]；国外回顾性研究显示[11]，替格瑞洛较氯吡格雷可有效避免行PCI术病人心血管不良事件发生，且未加重出血风险。

本研究结果中，观察组术后慢血流发生率显著低于对照组(P<0.05)，证实替格瑞洛应用有助于预防行STEMI病人PCI术后慢血流发生风险，改善临床预后；已有研究证实，PCI术后慢血流发生与微血管血栓形成及循环障碍关系密切，而强化抗血小板方案对于局部微循环改善作用是其在降低术后慢血流风险方面具有优势关键机制所在[12]。国外相关临床研究显示，替格瑞洛(负荷剂量180 mg+维持剂量90 mg/d)较氯吡格雷(负荷剂量300 mg+维持剂量75 mg/d)可更快速和更持久发挥高效抗血小板作用[13]；而另一项荟萃研究证实[14]，替格瑞洛是急性STEMI病人PCI术后慢血流发生最重要保护性影响因素之一。部分研究证实[14-15]，替格瑞洛对于PCI术后慢血流预防作用可能与其能够增加血清腺苷水平有关。PLATO研究亚组分析认为[16]，替格瑞洛与氯吡格雷应用相比并未更好改善PCI 术后冠状动脉血流状态；但该研究纳入病人均为发病30 d内，个体间血栓负荷、发病至行介入治疗时间存在较大差异，且包括部分非STEMI，而以上可能是导致本次研究与PLATO研究结论不同的重要原因。

已有研究显示，替格瑞洛用于急性冠脉综合征(ACS)病人较氯吡格雷并未增加总体出血风险[17]。本研究中，两组大出血和小出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组急性支架内血栓发生率显著低于对照组(P<0.05)；两组亚急性和晚期支架内血栓发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示加用替格瑞洛可能降低行PCI术STEMI病人急性支架内血栓发生风险，但对于亚急性和晚期血栓影响较小。动物实验研究证实，急性血栓发生受血管内皮损伤和血小板再聚集双重因素影响；而替格瑞洛用药12 h内血小板聚集抑制率可达90%～95%，且给予维持剂量即可保证抑制效果[18]，这可能是该方案在急性支架内血栓预防方面效果更佳关键原因所在。

综上所述，相较于氯吡格雷，替格瑞洛用于行PCI术STEMI病人可有效预防术后慢血流发生，避免急性支架内血栓形成，提高抗血小板效果，并未增加远期出血风险。