替考拉宁治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发感染性心内膜炎的研究进展

2004年我国国家卫生计生委印发《抗菌药物临床应用指导原则》，2015年8月，将《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》对《抗菌药物临床应用指导原则》进行全面的取代。不同于2004年时提出的版本，2015年版本对于相关的内容实施了修改，其中包括了各类细菌性感染的治疗原则，即把万古霉素和去甲万古霉素改成了糖肽类的内容。我国应用的糖肽类药物涵盖替考拉宁以及去甲万古霉素、万古霉素，因此，实质上仅将替考拉宁新增添。对于药动学以及药效学的考虑，替考拉宁同万古霉素两种药物之间存在明显的不同。作为严重的威胁病人生命安全的疾病，感染性心内膜炎(IE)在对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引发的感染性心内膜炎中属于一种重要的治疗举措。万古霉素和去甲万古霉素为2004年《抗菌药物临床应用指导原则》中的指导原则，而在2015年时，《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》将指导原则替换成了糖肽类。本项研究对于替考拉宁在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染性心内膜炎的应用评价情况进行探讨，分析是否可以把替考拉宁在因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染性心内膜炎疾病中进行应用治疗。

1 相关指南、共识推荐举措

分析2014年—2015年国内外相关指南、共识，2015年版指导原则对于由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染性心内膜炎的推荐举措，在此期间提出存在不一致的具有争议性的问题，即治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染性心内膜炎疾病期间能不能采取替考拉宁进行治疗？提出关键的问题以后，通过网络等途径查阅相关的文献资料，包括国内和国外的文献，评价时在循证医学证据、监测治疗药物浓度以及给药的方式、替考拉宁在心脏赘生物的分布几大角度实施。

进行文献查找，检索文献为电子检索和手工检索，计算机检索的内容为中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库、PubMed、EMBase等等，检索时限是数据库建库至2016年10月。英文检索关键词包括TDM、MRSA、teicoplanin、endocarditis等；中文检索关键词为心内膜炎、替考拉宁、糖肽、血药浓度、万古霉素等。

2 循证医学证据

感染性心内膜炎属于对人类身体健康产生严重危害的疾病之一，革兰阳性菌是其主要的致病菌。一旦产生了多重耐药菌问题，则势必会导致治疗的难度加大。近些年来，国内和国外均通过相关的研究，将感染性心内膜炎治疗的指南或者共识内容进行制定以及更新。在2014年时，我国提出了《成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识》[1]，在2015年版指导原则中将感染性心内膜炎治疗原则实施更新。国外方面，2015年时欧洲心脏病学会将《感染性心内膜炎管理指南》进行调整和更新[2]，另外同年美国心脏病学会对于《成人感染性心内膜炎：诊断、抗菌治疗和并发症处理》进行更新[3]。有医院(Johns Hopkins医院)提出2015年—2016年抗菌指南，并且涵盖了治疗感染性心内膜炎的主要性原则。对由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的自体瓣膜心内膜炎治疗中，只有2015版指导原则中提出了应用糖肽类，但是在其他的指南以及共识均只是针对万古霉素的应用进行推荐。详见表1。

表1 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的自体瓣膜心内膜炎的治疗情况

由于在当前替考拉宁还未在美国进行上市，所以2015年时的美国心脏病学会指南中、Johns Hopkins医院指南内未进行推荐。在1989年时，替考拉宁首先在意大利进行上市，应用的时间已经达到了20年之久，并且替考拉宁在我国的应用时间也已经具有10年之久，但是在2014年和2015年的国内共识、欧洲心脏病学会内都未作为推荐的药物。

最先上市应用替考拉宁的国家是意大利，在2010年，对于诊断以及治疗血流感染和感染性心内膜炎中的存在争议性的问题便已提出[4]。在共识内，提出的问题涵盖诸多方面，诸如：相较于万古霉素药物治疗革兰阳性菌引发的感染性心内膜炎而言，应用替考拉宁是否具备相同的疗效，同时治疗期间可否将不良反应问题进行减少。此共识包括的研究内容为19项，但是对于替考拉宁、万古霉素治疗感染性心内膜炎的治疗效果情况进行对比的研究仅具有两项。有学者提出随机和双盲的研究结果中显示，予以革兰阳性菌所致血流感染病例涵盖一些感染性心内膜炎病例，实施万古霉素标准剂量、替考拉宁治疗方案[5]。但是此研究最终没有继续进行而结束，主要的因素即为在替考拉宁组内的病人，成功率更低。在中期阶段，通过分析显示，对于左心感染性心内膜炎实施替考拉宁治疗的失败概率存在统计学意义。另外，有学者对于万古霉素和替考拉宁实施治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的染性心内膜炎疾病进行研究，选取的病例数是51例[6]，结果表明，万古霉素组的36例病人住院期间死亡率为42%，15例替考拉宁组的病人住院期间死亡率为47%；万古霉素组的细菌清除失败率是34%，替考拉宁组的细菌清除失败率是40%，两组间比较差异无统计学意义。意大利共识推荐意见指出，进行右心感染性心内膜炎治疗期间，替考拉宁同万古霉素具备了同样的成效，实施治疗左心感染性心内膜炎过程中，在应用负荷剂量6 mg/kg每12 h 3次同样的给药方式以后，予以6 mg/(kg·d)的维持治疗方案，结果显示治疗成效明显的低于万古霉素的效果。

在2010年之后，查阅到了有关于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染性心内膜炎的文献资料包括3篇。有研究指出，1例57岁男性病人被诊断成为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发左心感染性心内膜炎的情况，由于具有肾衰的情况实施替考拉宁联合利福平的治疗方案，在经过6周治疗后，痊愈出院[7]。另外，有研究进行分析了门诊抗菌药物肠外给药的途径治疗感染性心内膜炎未成功的危险因素，其间采取替考拉宁和口服抗菌药物治疗凝固酶阴性葡萄球菌以及肠球菌跟耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎、β-内酰胺类药物过敏病例，要确保替考拉宁的谷浓度在18 mg/L及以上[8]。在一项18例病人采取替考拉宁治疗的方案中，存在失败的病例为12例，影响治疗失败的高危因素即为实施替考拉宁治疗。在对于台湾高雄长庚医院的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发菌血症病人治疗的研究中，研究对象共为368例，实施替考拉宁治疗的病例是204例，将这些病例进行分组，一组实施负荷剂量3次治疗以后，每隔24 h进行维持剂量6 mg/(kg·d)的治疗举措，另一组内实施3次的负荷剂量治疗以后进行维持剂量为每12 h 6 mg/kg的方案。后一组感染性心内膜炎以及肺炎病例具有更显著的临床反应现象，如果为具备正常肾功能的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发菌血症病例而言，需要将给药替考拉宁的剂量控制为12 h 6 mg/kg举措，并且不考虑负荷剂量、维持剂量[9]。

在我国的相关文献中，对于感染性心内膜炎实施替考拉宁治疗的研究报道并不多见。在一项关于替考拉宁治疗革兰阳性球菌感染的Ⅳ期药物临床试验研究中[10]，在156例研究对象中包含有3例感染性心内膜炎，但本研究中并未对病原学、治疗的成效情况进行分析阐述，仅评价采取替考拉宁与万古霉素进行革兰阳性菌感染病人的治疗中获得到的安全性情况，临床随机对照试验具有10项，包含病人为758例，通过展开治疗效果情况的Meta分析，结果显示没有产生感染性心内膜炎病例[11]。

2.2 替考拉宁分布于赘生物中的情况 治愈感染性心内膜炎疾病，主要目的是将心内膜或心瓣膜赘生物内病原微生物进行消除。具备较高的血浆蛋白结合率是替考拉宁主要的药动学特征，据统计其概率是90%～95%，其具有60 h临床半衰期。其拥有的药动学特性，能够对于在组织中分布情况产生一定的影响。在国外的一项兔感染性心内膜炎的模型研究中，予以不同的治疗方案，即分别实施静脉输注替考拉宁、青霉素钠以及妥布霉素3种药物，在30 min实施定量放射自显影术观察赘生物中不同药物的分布情况。结果表明，赘生物中能够进行妥布霉素的相对均匀地分布[12]。在外围的部位主要是聚集青霉素，同时能够在赘生物的中心位置处。但是对于替考拉宁而言，仅仅是在外围的部位进行分布。尽管对于替考拉宁考虑到存在相对较长的半衰期情况，在2 h以后实施再次观察，最终也仅仅使在外围部位进行分布。临床试验以及治疗期间，应用替考拉宁治疗感染性心内膜炎引发失败的主要因素为，较高的血浆蛋白结合率、在赘生物中具有较少的分布，这属于未成功治疗的关键性药动学原因[12]。

2.3 给药方式 临床上实施抗菌药物治疗期间，应该严格遵循药动学或者药效学参数，对于病人的给药策略进行科学性制定。有研究提出对于替考拉宁的治疗效果情况进行预测的主要药动学/药效学参数为AUC0-24h/MIC[13]。在《英国国家处方集》中指出，进行金黄色葡萄球菌所致感染的治疗期间，需要控制替考拉宁的浓度，应该在10 mg/L以上[14]。对于由于葡萄球菌引发的相对严重程度的感染问题治疗时，应该掌握替考拉宁的谷浓度在20 mg/L以上[15]。应该将高起始负荷剂量、维持剂量予以此部分病例，并且应展开良好的监测血药浓度，以便于良好的提升药物的有效浓度。

不同于国外的关于替考拉宁的说明书，国内提出的推荐此药物的剂量相对较小，同时临床医生通常情况下也会将应用负荷剂量情况进行忽略，进而大大地降低治疗效果的充分实现[16]。应用替考拉宁治疗期间，在早期的阶段实施充分的负荷剂量治疗，可以对于抗感染疗效产生重大的影响。有研究指出，每天进行1次替考拉宁给药，若想获得平稳的血药浓度，就必须要经过10 h才可以得到[17]。实施每隔12 h进行负荷剂量3 d的方案，之后每天实施6 mg/kg的维持剂量展开治疗，便能够让病人获得尽快地疗效，发挥出较高的药物浓度[18-19]。相关研究指出，对于一般的感染情况进行治疗时，需要采取替考拉宁负荷剂量2 d时间的治疗方案，也就是每12 h 6 mg/kg的剂量，但是进行一些深部感染的治疗期间，即感染性心内膜炎等情况下，应该予以病人高负荷剂量治疗[20]。另外，采取替考拉宁进行治疗由于链球菌因素所引发的感染性心内膜炎时，应该进行3 d负荷剂量治疗。鉴于此种情况下，我国有关于替考拉宁的说明书中提出的负荷剂量、维持剂量，能够降低药动学/药效学参数达标率，所以也就很难得到理想的治疗成效。

2.4 监测治疗药物浓度 在意大利共识中，提出了诸多方面的具备争议性的问题，其中还包括了治疗由于革兰阳性菌因素引发的感染性心内膜炎中，对于替考拉宁和万古霉素以及庆大霉素实施严密的监测血药浓度是否能减少治疗成本以及不良的反应情况，同时有效提升治疗成效。当前，仅具有一些证据可以证实对于感染性心内膜炎病人治疗过程中，严密的监测血药浓度至关重要。此项共识推荐了对于感染性心内膜炎病人在治疗中，加强监测万古霉素血药浓度十分关键，意义重大，需要控制替考拉宁的谷浓度在20 mg/L以上，以及万古霉素的浓度在15 mg/L～20 mg/L，进行检测替考拉宁的治疗药物浓度，能够推动病人的有效治疗。但是纵观查阅到的文献资料，结果显示替考拉宁的治疗药物浓度监测还没有得到广泛的实践应用。在英国的一项分析替考拉宁血药浓度监测结果表明，大部分病人应该将初始给药剂量进行增加，或者科学性地把负荷剂量进行延长，可得到良好的治疗浓度效果[21]。详见表2。

表2 替考拉宁治疗药物浓度的监测情况

监测好替考拉宁血药浓度的主要举措即为荧光偏振免疫法，另外也能够实施高效液相色谱法和液质联用法等进行[22]。当前在我国不能实施荧光偏振免疫法，主要因为还没有替考拉宁试剂盒，查阅到的资料显示应用到的测定方式是高效液相色谱法[23]。此种方式应该预处理样品，具有较大的难度以及相对较长的时间，而且技术质量要求更高。但是应用液质联用法的方式，尽管优势包括便捷的样品制备以及较快的分析速度等，但是具有昂贵的设施设备特点。以上的几方面因素，也是导致推广应用替考拉宁药物浓度监测受到阻碍的重要影响因素。

3 结 语

在2004年版以及2015年版的指导原则内，都没有查找到有关的参考文献，所以不能够对于糖肽类治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎疾病的循证医学证据进行良好的评价。但是在2014年—2015年，国外提出关于感染性心内膜炎治疗指南的共识或者指南上，也没有对于替考拉宁治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎方案予以推荐。在检索获得到的有关资料上观察，对于感染性心内膜炎实施替考拉宁治疗以及对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎治疗的案例不多。

感染性心内膜炎属于心脏内膜表面的微生物感染，同时伴随赘生物产生。作为血小板和纤维素的团块，在赘生物的内部存在诸多的微生物，同时还涵盖着较少的炎症细胞。如果出现增多赘生物的情况，则具有细菌和血小板-纤维素交替沉积的薄片状现象，具有更高的细菌数[24]。所以，主要治疗的目标就是能够理想的将心内膜或心瓣膜赘生物内存在着的病原微生物消除掉。当前，经定量放射自显影术可以显示出，替考拉宁仅可以于赘生物的外围位置处进行分布，但是应用定量放射自显影术还是存在一定的弊端问题，如抗菌药物属于单次注射，没有对于治疗期间积累药物，以及赘生物中分散药物的情况予以重点的考虑等。所以，应该在此方面进行深入的研究和分析。

替考拉宁药动学特征相对特殊，应该实施负荷剂量方案，有效地将获得稳态血药浓度时间进行减少，但是治疗感染性心内膜炎疾病期间，应该做到及时的获得有效血药浓度。应用标准的给药途径治疗感染性心内膜炎过程中，不容易充分地发挥出有效的浓度。目前指出的科学性给药途径为：将负荷给药剂量进行适当的增加；将负荷给药时间进行有效的延长；将维持给药剂量进行增加。对革兰阳性菌引发的一般性感染问题，能够经负荷给药剂量或时间的有效增加，而减少获得替考拉宁稳态血药浓度的时间。如果是因为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎疾病，还应该将维持给药剂量相应增加，以提升谷浓度，并且也要加强监测血药浓度。国内医院仅实施高效液相色谱法方式，所以对于大量的推广应用替考拉宁TDM产生阻碍，也就限制了对于严重感染疾病者实施替考拉宁的应用。

另外，近些年，达巴万星、特拉万星以及奥利万星等均为新上市糖肽类药物。美国批准了以上的几种药物能够在治疗革兰阳性菌引发的皮肤和软组织感染疾病中进行应用。而且，特拉万星能够在金黄色葡萄球菌引发医院获得性及呼吸机相关性肺炎中进行大量的应用实践。以上的三类药物，都没有批准在感染性心内膜炎疾病中进行应用。所以，不应该对于全部的糖肽类药物在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎疾病中应用进行推荐。

在循证医学证据方面，应用替考拉宁治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎的研究相对稀缺，在已经可以查阅的文献资料中显示，采取常规的替考拉宁药物剂量治疗感染性心内膜炎时，失败率相对更高。在对于严重性的感染情况治疗过程中，应该对于给药途径实施科学性的调整。但是当前给出的说明书中显示的给药举措都是相对较小的剂量，而且替考拉宁TDM没有广泛的应用实践。所以，诸多的因素都表明了治疗严重性感染中实施替考拉宁的实际应用较少，阻碍了此方式的普遍应用。所以，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引发的感染性心内膜炎并不推荐采取替考拉宁的治疗方案。