同型半胱氨酸对高血压患者脑卒中复发风险的影响

庞慧 纵振坤 付强 曹秋玫 郝林

脑卒中位居我国国民死因的首位，具有发病率高、复发率高、致死率及致残率高的特点，给社会、家庭以及患者带来沉重的负担。高血压是脑卒中最主要的危险因素，对于中国人群脑卒中发病风险的影响显著高于西方人群。另外，中国人群清晨及夜间血压控制更差，食盐摄入量和盐敏感性程度也较西方人群更高[1]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平在10 μmol/L以上称为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteine，HHcy），伴随HHcy 的高血压是导致我国脑卒中高发和持续发展的重要因素[2]。本研究主要探讨高血压合并脑卒中患者的血浆Hcy 水平与其他危险因素对于卒中复发的影响，以及Hcy 与其他危险因素之间的交互作用。通过对脑卒中复发相关危险因素的识别与控制，从而有效预防高危人群的脑卒中复发。

资料与方法

一、研究对象

选取徐州市中心医院心内科和徐州医科大学附属医院神经外科自2012年5月至2013年12月收治的高血压合并脑卒中患者1623 例，其中缺血性卒中1175 例、出血性卒中448 例。男性1021 例，女性602 例，年龄范围22～85 岁，年龄（60.63±9.13）岁。

本组病例均符合2018年中国高血压防治指南和美国心脏病学会/美国脑卒中协会发布的卒中一级预防指南的诊断标准[3,4]。纳入标准：（1）高血压患者：包括既往有高血压史，服用降压药物后血压＜140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者，以及未使用降压药物，非同日3 次测量诊室血压，收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg和/或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg 者；（2） 脑卒中患者：有明确的临床症状并持续至少24 h，经严格的神经系统检查、X 线断层扫描或核磁共振成像确诊。排除标准：患者罹患急慢性感染性疾病、造血系统疾病、恶性肿瘤、严重免疫系统疾病等。

二、方法

1.基线资料采集：记录患者的一般临床特征包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、烟酒嗜好、血压，以及既往病史包括冠心病、糖尿病、高脂血症、心房颤动（房颤）。所有患者均在入院24 h内，清晨采集空腹外周静脉血检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、Hcy。本研究采用化学发光法测定血浆总Hcy，包括游离态与结合态的血浆Hcy。

2.随访资料采集：所有患者均接受随访，随访通过电话、门诊、邮寄调查表或拜访等方式完成，记录患者的终点事件。本研究的终点事件为脑卒中的复发，根据是否存在脑卒中复发将患者分为复发组与未复发组。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求，并且该研究方案经徐州市中心医院伦理委员会讨论通过。

3.观察指标：（1）分析随访期内不同危险因素脑卒中累积复发率的差异；（2）探索脑卒中复发的独立危险因素；（3）评估Log（10）Hcy（Lg Hcy）与其他危险因素之间的交互作用对于脑卒中复发风险的影响。

三、统计学分析

采用SPSS21.0 软件进行统计学分析。计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，正态分布数据组间比较采用独立样本t 检验，非正态分布数据组间比较采用独立样本非参数Mann-Whitney U 检验。Hcy 数据为非正态分布，对数转换Lg Hcy 成正态分布后再进行统计分析。Kaplan-Meier 分析不同危险因素随访期内的脑卒中累积复发率，组间比较采用Log-rank检验。分别应用单因素和多因素Cox 回归模型分析评价脑卒中复发的危险因素，计算风险比（hazard ratio，HR）及95%的置信区间 （confidence interval，CI），将单因素Cox 回归分析中P＜0.1 变量纳入多因素回归分析中，通过引入交叉乘积项评估Lg Hcy 与其他危险因素之间的交互作用对于脑卒中复发风险的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、基线资料比较

1623 例高血压脑卒中患者的中位随访时间为4.9（四分位数3.9～5.1）年，312 例复发脑卒中（复发组），1311 例无复发（无复发组）。与未复发组相比较，复发组的年龄、FPG、Lg Hcy 的水平，以及糖尿病与房颤的患病率均显著升高。其余指标，包括BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C 等2组之间差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

二、 危险因素对于高血压脑卒中复发影响的生存时间分析

Kaplan-Meier 生存分析显示，合并糖尿病患者脑卒中复发率显著高于未合并糖尿病者（Log-rank检验，P＜0.001，图1A），合并房颤患者脑卒中复发率显著高于未合并房颤患者（Log-rank 检验，P＜0.001，图1B），年龄≥60 岁组脑卒中复发率比年龄＜60 岁组明显升高（Log-rank 检验，P=0.014，图1C），FPG≥7.0 mmol/L 组脑卒中复发率比FPG＜7.0 mmol/L 组明显升高（Log-rank 检验，P＜0.001，图1D），Hcy≥15 μmol/L 组脑卒中复发率比Hcy＜15 μmol/L 组明显升高（Log-rank 检验，P=0.016，图1E）。

三、Cox 回归模型分析危险因素对于脑卒中复发的影响

图1 Kaplan-Meier 曲线分析不同危险因素的脑卒中复发率

表1 基于脑卒中复发分组的患者基线资料比较

在单因素Cox 回归分析中，脑卒中复发的相关因素有高龄、FPG 和Lg Hcy 水平升高，以及合并房颤、糖尿病（P＜0.05，表2）。将单因素Cox 回归分析中P＜0.1 变量纳入多因素回归分析中，高龄、Lg Hcy水平升高，以及合并房颤、糖尿病是脑卒中复发的独立危险因素。另外，多因素Cox 回归模型校正性别、年龄、BMI、血压、血脂、血糖、烟酒史等危险因素后，Lg Hcy 分别与糖尿病 （HR=1.389，95%CI：1.158～1.667，P＜0.001）、FPG （HR=1.072，95%CI：1.038～1.106，P＜0.001）、年龄（HR=1.013，95%CI：1.006～1.019，P＜0.001）存在交互作用，进而说明高水平的Hcy 合并糖尿病、高龄、高水平FPG 能够显著增加脑卒中复发风险。

表2 高血压脑卒中复发的单因素及多因素Cox 回归分析

讨论

脑血管病是我国首位致残和死亡原因，高血压是脑卒中发病风险的首位危险因素。我国高血压患者中约3/4 伴有HHcy，高血压与HHcy 对于脑卒中发病风险具有显著协同作用，此结论也与笔者之前的研究结果相一致[5,6]。本研究分析Hcy 与其他危险因素对于高血压脑卒中复发的影响，包括各因素之间交互作用，为脑卒中的二级预防提供依据。

本研究分析1623 例高血压脑卒中患者基线资料，结果显示脑卒中复发组Hcy 水平高于未复发组，Hcy≥15 μmol/L 的脑卒中复发率明显升高，多因素Cox 回归模型分析显示Hcy 水平的升高是脑卒中复发的独立危险因素。HHcy 是动脉粥样硬化、心血管疾病、认知功能障碍、脑卒中等的危险因素，可促进脑卒中再发，增加脑卒中远期死亡风险，并且上述作用，独立于高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟等传统危险因素之外[7-9]。HHcy 的主要致病机制包括氧化应激、内皮功能紊乱、炎症反应、平滑肌细胞增殖、内质网应激等。Xu 等[10]发现Hcy 水平的升高是高血压无心血管合并症患者全因死亡的独立危险因素，MTHFR 基因型能够通过与Hcy 的交互作用参与全因死亡的发生。维生素B12、叶酸等的缺乏，使得血浆Hcy 升高。CSPPT 研究结果显示，校正年龄、性别、血压等危险因素后，既往无脑卒中与心肌梗死病史的中国高血压人群，合并HHcy 患者比Hcy 正常者获益更多[11]。

房颤与脑卒中的初发与复发密切相关。2017年中国心血管病报告指出，四类缺血性卒中的心源性卒中高达26%，而房颤原因约占70%。与非房颤相关脑卒中相比，房颤相关脑卒中症状重、易复发、致残率与致死率更高[12]。亚临床房颤因其无或几乎无典型临床表现，所以多为体检、脑卒中并发症等情况而被发现。阵发性、持续性及永久性房颤均可显著增加脑卒中风险，亚临床房颤脑卒中风险高于正常人群的结论也已被多方证实[13]。但因其间断发作、无临床症状、检出率低、抗凝治疗率低下，导致亚临床房颤的脑卒中风险仍居高不下[14]。一项关于70 447 例房颤抗凝治疗的荟萃分析结果显示，阵发性房颤相比持续性或永久性房颤栓塞和死亡风险更低，但是主要出血事件风险三者相似[15]。本研究结果显示复发组房颤患病率高于未复发组，Kaplan-Meier 生存分析显示，合并房颤患者脑卒中复发率显著高于未合并房颤者，房颤是脑卒中复发的独立危险因素。

本研究结果显示复发组糖尿病患病率高于未复发组，合并糖尿病患者的脑卒中复发率明显高于未合并糖尿病者。另外，糖尿病既是脑卒中复发的独立危险因素，又与Hcy 水平升高在脑卒中复发风险上具有显著的协同作用。糖尿病与心、 脑血管病发生风险增加相关，并常伴随血脂紊乱、高血压等心脑血管病变的重要危险因素[16]。高血压与糖尿病合并存在时，心血管病风险增高4 倍。Hcy 水平升高促进胰岛素抵抗，增加糖尿病患者死亡风险，与糖尿病密切相关[17]。病例对照研究荟萃分析中，与对照组相比，糖尿病人群的Hcy 水平明显升高，糖尿病是缺血性卒中的独立危险因素，增加其死亡风险，严重影响脑卒中预后[18]。另外，糖尿病与视网膜动脉粥样硬化的发生也密切相关，高血压合并糖尿病患者中，女性伴随HHcy 补充叶酸能够显著降低视网膜动脉粥样硬化的发病风险[19]。

空腹血糖水平升高显著增加脑卒中、心肌梗死、全因死亡的发生风险[20]。一项纳入96 110 例社区人群的前瞻性研究结果显示，与4.00～6.09 mmol/L 的空腹血糖相比较，空腹血糖过低（＜4.00 mmol/L）和过高（≥6.10 mmol/L）均与脑出血风险增加显著相关[21]。本研究结果显示复发组FPG 水平高于未复发组，FPG≥7.0 mmol/L 的脑卒中复发率明显升高，FPG 水平升高与Hcy 水平升高在脑卒中复发风险上具有显著的协同作用。

研究显示，城市、农村地区脑血管病死亡率均随年龄的增加而增加，多因素分析显示高龄与院内脑卒中死亡风险有相关性[22]。年龄既是脑卒中不可改变的危险因素，也是高血压、糖尿病等的危险因素。本研究结果显示脑卒中复发组年龄高于未复发组，年龄≥60 岁的脑卒中复发率明显升高。并且高龄既是脑卒中复发的独立危险因素，又通过与Hcy 水平升高的交互作用显著增加脑卒中复发风险。

综上所述，血浆Hcy 水平升高既是高血压合并脑卒中患者卒中复发的独立危险因素，又通过与糖尿病、高龄、空腹血糖水平升高的交互作用显著增加脑卒中复发风险。加强高血压脑卒中患者的综合管理，降压达标的同时，联合血浆Hcy 及其他危险因素的严格控制，才能达到有效预防脑卒中复发的目的。