南月敏：核苷（酸）类似物的耐药问题

本刊记者：陈词

记者：南教授，您好！您怎么看待慢乙肝患者抗病毒药物的耐药问题？

南月敏：慢乙肝核苷（酸）类似物耐药是一个比较严重的问题。近年来，由于恩替卡韦、替诺福韦的广泛应用，耐药率明显降低，但不管哪种药物都存在一定的耐药风险。耐药一旦发生，可能出现病毒学反弹，如果没有及时处理，可能出现临床的生化学反弹以及肝脏功能严重损伤，甚至出现肝功能衰竭，危及患者生命。

记者：请您给我们说一下现有的口服核苷（酸）类似物的耐药情况。

南月敏：目前，在我国已有5种口服核苷（酸）类似物药物应用于临床，即拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦。拉米夫定耐药率非常高，但目前初始治疗的患者使用拉米夫定的病例数在逐渐下降。恩替卡韦和替诺福韦耐药少见。但在我国由于不同层次、级别医院的医生对这些药物的了解存在差异，以及部分地区药物资源的不足，还有部分初治患者选择拉米夫定、阿德福韦酯这些低耐药屏障的药物，一旦发生耐药，即使更换恩替卡韦和替诺福韦，也存在多重基因耐药的风险，此时可能需要联合应用强效的抗病毒药物，才能挽救患者的危重情况，挽救患者的生命。

记者：在发生耐药后，身体主要有哪些指征有变化？怎么辨别？

南月敏：耐药早期表现为表型耐药、基型耐药，随之出现病毒学反弹、临床疾病复发。发生耐药初期需要通过检测才能发现，这时患者可能没有异常感觉，也就不愿到医院就医，所以需要医生和患者沟通，让患者定期复查。

如果不定期复查，可能在出现了肝功能损伤，即临床复发阶段，才会出现一些临床症状而发现耐药的发生，如消化道症状、全身乏力，严重者出现黄疸（皮肤巩膜黄染），此时需要积极地挽救治疗。挽救及时，患者能够获得好的疗效及预后；挽救不及时，则需要比较长期的治疗才能逐渐的恢复，即使恢复以后，肝脏损伤也比前期有明显的进展，甚或不能获得满意的治疗效果，预后较差。

记者：采用什么方法能预防耐药？

南月敏：首先，初治患者选择高耐药基因屏障的恩替卡韦和替诺福韦，这两种药物耐药率极低，可以快速抑制病毒的复制。

其次，在前期用了低耐药基因屏障的药物，需要及时检测。如果出现病毒学反弹，就需要评估有没有基因耐药的情况，如果发现基因耐药，则需要调整治疗方案，采取挽救治疗策略，根据患者的情况和经济承受力选择相应的药物。没有发生耐药的患者：使用低耐药基因屏障的药物5年及以上依然稳定的，可以继续维持原药治疗，定期随访；如果近期才使用低耐药基因屏障的药物，建议更换更加强效的药物。

再有，对于一些特殊的患者，推荐强效、安全性好的药物。

记者：出现耐药要怎么处理？

南月敏：如果是对拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定都耐药的，推荐联合或换用替诺福韦。阿德福韦酯在我国应用非常广泛，在临床应用中也有一些应答不佳或耐药的情况，使用时如果监测没有基因耐药，可以换用恩替卡韦，如果有基因耐药，推荐换用替诺福韦或联合应用恩替卡韦和阿德福韦酯。