1例中断治疗6年的21-羟化酶缺乏型先天性肾上腺皮质增生症并文献复习

兰 天，姚 辉

（1.江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056；2.武汉儿童医院 内分泌遗传代谢科，湖北 武汉 430015）

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由皮质醇合成所需的某种酶缺陷引起的遗传性的代谢性疾病。超过90%的CAH 是由21-羟化酶缺乏（21- hydroxylase deficiency，21-OHD）引起的，发病率为1∶10 000 ～ 1∶15 000［1］。21-OHD 因皮质醇合成所必需的酶缺陷导致17-羟孕酮、雄烯二酮、孕酮等性激素水平升高。女性患者还可伴有生殖器畸形、多囊卵巢综合征、心理发育问题，包括性别障碍、成年后性生活减少，这些都会对女性生育能力造成影响［2］。本文回顾性分析2017年1 例中断治疗6年后来武汉儿童医院就诊的病例，现报道如下。

1 患者资料

患儿徐某，年龄12 岁7 个月，于2017年11月武汉儿童医院内分泌遗传代谢科就诊，并收集患儿的病例资料。

该患儿出生后生殖器模糊不清，无呕吐、腹泻、脱水和低血压，未作特殊处理，于4 岁10 个月，2009年9月7日因两性畸形（Prader 3）行“阴茎切除术，阴蒂成形术”。龟头形成阴蒂后血运良好，术后未经药物治疗。于6 岁2 个月，2011年6月7日因“两性畸形术后，生长过快2年”就诊，患儿身高133.2 cm（＞ 97 th，相当于8.5岁50 ～ 75 th），体重29 kg（＞ 97 th，相当于8.5岁50 ～ 75 th），辅助检查结果：睾酮2.06 ng/mL（正常值0 ～0.5 ng/mL），骨龄13 岁；肾上腺CT 示双肾上腺增粗；彩超示子宫探及，双侧卵巢呈青春期改变。诊断为先天性肾上腺皮质增生症。出院后间断口服氢化可的松治疗，早5 mg，中5 mg，晚5 mg，13.5 mg/m2。6 岁2 个月，间断用药约6 个月后，患儿入读寄宿学校，年龄小，父母离异，缺少家庭监督，2011年11月间断外阴出血（具体部位不详）、胸部胀痛，住宿地点偏远，家庭困难，医疗条件欠佳，患儿暂停接受氢化可的松口服替代治疗，于2012年2月自行停药。

停药6年后，我们再次与病人取得联系。患儿12 岁3 个月，于2017年7月来武汉儿童医院门诊复诊，患儿身高144.5 cm（10 ～ 25 th），体重45.5 kg（50～75 th）。辅助检查：17-羟孕酮60 ng/mL（正常值0.07～1.7 ng/mL），雄烯二酮 ＞ 36 ng/mL（正常值0.6～3.1 ng/mL），睾酮19.37 ng/mL（正常值0～0.5 ng/mL）；骨龄18 岁，子宫彩超未见明显异常，双侧卵巢显示欠清，开始服用氢化可的松片，早10 mg，中10 mg，晚5 mg，18.4 mg/m2。2017年11月15日为求进一步诊治来该院住院检查。查体：血压101/64 mmHg，身高144.0 cm（3 rd～10 th），体重50.0 kg（75～90 th）。Wt/Ht=30% ～ 50%、体质量指数24.1 kg/m2，腹围82.5 cm，腹型肥胖，特殊面容，小下颌，后发际线低，通贯掌，男性化程度较重。四肢及背部毛发较多，四肢肌肉增多，声音明显男性化，但阴蒂未见明显增大，大小阴唇发育不良，阴毛延伸至脐部，呈菱形（Tanner5）。双乳发育不良。FH = 170 cm、MH = 154 cm、TH =（156 ± 4）cm。染色体46XX。皮质醇测定（早8 点）87.65 nmol/L（正常值118.6 ～ 618 nmol/L），促肾上腺皮质激素703.0 pg/mL（正常值0～46.0 pg/mL）。睾酮1.17 ng/mL（正常值0～0.5 ng/mL），促黄体生成素 3.37 mIU/mL（正常值0.5～9 mIU/mL），孕酮1.81 ng/mL（正常值＜0.5 ng/mL）。肾上腺CT 示：双侧肾上腺皮质增生症多考虑，最宽径约13.8 mm（图1）。子宫及双侧卵巢彩超：子宫呈青春期初期改变，形态正常；双侧卵巢呈青春期初期改变，左侧大小2.1 cm×0.7 cm，右侧大小2.9 cm × 1.0 cm（图2）。双乳彩超示：双乳稍大，其内未见明显局限性异常回声。雄烯二酮＞10.0 ng/mL。电解质维持在正常水平。经心理咨询后发现患者具有与男性性别角色相关的人格特征，比正常的男孩更具有攻击性。

治疗采用氢化可的松替代治疗，17.2 mg/m2/d。随访1年后17-羟孕酮由＞60 ng/mL 降至＞20 ng/mL，最近一次复查17-羟孕酮降至19.52 ng/mL。雄烯二酮由＞35 ng/mL降至＞10 ng/mL。睾酮由19.37 ng/mL降至3.73 ng/mL。子宫从幼稚子宫到青春期初期改变，双侧卵巢从显影欠佳到呈现青春期初期改变。患儿性格较前温和，面部痤疮基本消失，颈背部及四肢毛发减少，皮肤较前细腻。

最终的诊断通过全外显子测序检测得到证实，通过采用芯片捕获高通量测序技术，在检测样本中检出2 个已知致病突变。第一个突变发生在基因CYP21A2；参考序列NM_000500.7；核苷酸变化c.293-13C＞G，为IVS2 内含子区纯合突变，该位点父亲无突变，母亲为杂合突变，已有该位点致病的相关报道，该位点在正常人群中发生的概率极低。第二个突变发生在基因CYP21A2，参考序列NM_000500.7；外显子3杂合大片段缺失，该位点父亲为杂合缺失，母亲正常。CYP21A2 基因相关的21-羟化酶缺乏性先天性肾上腺皮质增生症为常染色体隐性遗传，等位基因上存在两个有害突变可导致疾病发生。通过全基因组测序检测染色体，未发现染色体非整倍体变异及已知明确致病的100 kb 以上的微缺失微重复变异。对患儿及父母的c.293-13C＞G 采用Sanger 验证，外显子3 位点采用QPCR 验证，结果如图3 所示。

图1 肾上腺CTFig.1 Adrenal CT

图2 子宫卵巢彩超Fig.2 Color Doppler ultrasound for uterus and bilateral ovaries

图3 Sanger 及 QPCR 验证Fig.3 Sanger and QPCR verification

2 讨论

CAH 中21-OHD 为最常见的类型，该病临床表现复杂多样。各种肾上腺激素的敏感性和特异性存在不足，但分子诊断学的发展为该患儿提供了明确的诊断依据，随着对该病认识的深入，新发的突变位点已增至200 余种［3］。但仍有部分医生对该病的随访及治疗认识存在不足。21-OHD 导致肾上腺受促肾上腺皮质激素的过度刺激，导致雄性激素分泌增加。基因型对外生殖器男性化的严重程度有影响。携带突变的女性的外生殖表型差异较大。由于21-羟化酶活性的不同，导致该病呈现出一系列临床表现，如产前女性外生殖器男性化，伴或不伴失盐危象（经典型），或迟发性高雄激素症状。21-OHD是46XX，患者外生殖器模糊最常见的原因由肾上腺分泌的19 碳类固醇转化的双氢睾酮堆积导致［4-5］。突变基因CYP21A2 具有较强的基因型与表型对应关系，能引起酶活性完全或几乎完全抑制。这种基因型-表型相关性可扩展到激素水平，该患者携带的突变程度较轻，仍保留部分酶的活性，因此患儿没有呕吐及腹泻等失盐的相关表现，但血清17-羟孕酮、睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮的水平均有上升［6］。

有文献报道，21-OHD 中基因型与外生殖器男性化程度相关性存在分歧［7］。最近两个多中心的研究表明，21-OHD 基因突变的严重程度只能解释9%的病例男性化程度。一项印尼的21-OHD 女性患者研究，出生后男性激素水平与阴蒂增大呈正相关。在之前的多中心队列研究中，基因型的严重程度与生后睾丸激素或雄烯二酮水平呈正相关，但这些激素水平与Prader 分期无相关性［8］。产前还有其他因素影响雄性激素活性。21-OHD 中女性轻度男性化时，应注意手术时间的把握，婴儿期阴道尿道较短、可塑性差，存在阴道狭窄需定期扩张的风险，不需要急于手术；手术太迟会影响儿童的心理，建议在3岁以内，内分泌治疗3～6 个月后进行。近年来，女性化手术技术已经发生了变化，过去使用的阴蒂截除术已不再使用，最常用的阴蒂成形术是在解剖神经血管束后取下勃起组织，保留敏感组织。手术的复杂程度与女性外生殖器男性化程度呈正相关。本病例该患儿手术记录阴蒂成形术，但在患儿停药数年激素水平控制欠佳，但体格检查未见明显增大的阴蒂样组织。最近有与21-OHD 术后阴蒂敏感性研究表明，约14%的患者术后阴蒂敏感性降低［9］，null 基因型敏感性更低，其他类型突变组之间术后阴蒂敏感性无差异［10］。

该患儿激素控制不理想导致孕激素水平升高、排卵减少，导致子宫和卵巢一过性萎缩。若出现药物难以控制的高雄性激素可导致患者不孕，必要时需切除肾上腺，以实现妊娠所需的低孕激素水平（卵泡期小于2 nmol/L）［11］。经过适当的治疗，大多数患者可怀孕。患者的性别定位与疾病的严重程度及控制的效果相关。雄性激素过高的女性患儿可有男性化性格转变。人类对染色体之外的性别决定因素知之甚少，出生前后雄性激素的暴露对性别认同没有明确的相关性，尽管21-OHD 女性较正常人群更易出现性别焦虑，但很少出现对自身女性身份不认同的现象。性别认同评估与患者的基因型和出生时Prader 评分相关。高雄性激素对生殖器和行为的影响存在差异。有必要在青春期对患儿进行身体和心理发育评估。

21-OHD 患者需要个性化的指导，需要心理、内分泌、妇科和外科多中心联合治疗。该患儿现重新引入治疗后，青春期症状逐渐出现，卵巢从显示欠清到恢复正常的青春期女性卵巢。患儿的症状逐渐好转。尽管一些以前未经治疗的儿童病例，在开始使用糖皮质激素替代疗法后，部分出现真正的性早熟［12］。但替代治疗时用药不规律、17-羟孕酮值长期处于基线之上、父母不了解停止治疗对患儿的远期危害，会使患儿男性化程度进一步加重，从外观和心理社会取向来看，长期未经治疗的患儿会对女性性别失去兴趣。

总的来说，该病的认识不足导致治疗延误的例子并不罕见，需要对于先天性肾上腺皮质增生症的病人进行长期的随访检测，3 岁以内实施阴蒂成形手术，满足患儿日后对生殖器正常外观和性生活的需求，早期进行自我性别鉴定，使更多的患者达到满意的成年终身高，保持正确的社会性别取向和积极的社会心理，拥有正常的生殖能力，并尽可能地减少肾上腺危象对生命的威胁。