非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变状况与放疗敏感性的相关性

马灏川 谢波 张为民

1广州中医药大学研究生院（广州510010）；2中国人民解放军南部战区总医院肿瘤科（广州510010）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的恶性肿瘤之一，大约50% ～60%的患者确诊时已失去手术时机。放疗仍是晚期NSCLC 的不可或缺的治疗手段，约60% ～70%晚期NSCLC 患者需要接受放疗［1-3］，目前临床上存在的主要问题是缺乏确切可用的放疗疗效分子预测指标［4］。

近年来靶向治疗尤其是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已成为EGFR基因突变晚期NSCLC 患者的标准一线治疗方案。研究显示［5-7］，EGFR 突变状态不仅与EGFR-TKIs疗效相关，还可能与放疗敏感性密切相关，EGFR突变型患者放疗疗效较好。本团队的前期基础研究［8］也发现EGFR 突变型NSCLC 细胞较野生型细胞对放射敏感，提示EGFR 突变状况可能是放疗敏感性的预测指标，但迄今缺乏确切的临床研究数据支持。因此深入探讨EGFR 突变状态与放疗敏感性的关系，对实现NSCLC 精准个体化放疗具有重要意义。现有相关数据［9-10］主要是来自肺癌脑转移灶放疗敏感性与EGFR 相关性的研究，且EGFR-TKIs 耐药后对放疗的影响未见报道。针对上述问题，本研究收集202 例晚期NSCLC 患者进行回顾性分析，同时探讨NSCLC 颅外及颅内转移灶放疗疗效与EGFR 突变状态的关系，并分析EGFR-TKIs 缓慢耐药后对放疗敏感性的影响，旨在为晚期NSCLC 放疗敏感性提供分子预测指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年1月至2017年10月在广州军区总医院接受放疗的NSCLC 患者，符合以下入组标准：（1）经病理确诊的III、IV 期NSCLC腺癌患者，性别不限；（2）放疗前后行CT、MRI 或全身PET-CT 等检查，至少有一处影像学可评估病灶（直径＞1 cm）；（3）放疗前行EGFR 基因检测。同时满足排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）临床资料不完整。经筛选后，202 例患者纳入本研究，分为EGFR 突变组与EGFR 野生组。两组间除性别、治疗部位、是否联合化疗存在差异外，分期、年龄、吸烟史、体能评分等无差异。患者的一般临床资料见表1。

1.2 放疗方法 采用瓦里安公司CLINAC 600C/D医用直线加速器进行三维适型放疗，放疗参数：6MV X 线，剂量率300 cGy/min。97 例患者行全脑放疗，DT：30 Gy/10 F/2 W，105 例患者行肺部等颅外部位放疗，DT：50 ～60 GY/25 ～30 F/5 ～6 W。

1.3 疗效评价 采用实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行评价，近期疗效指标包括：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。本研究主要评价指标为放疗有效率（ORR），定义为放疗结束后1 个月局部病灶CR+PR 所占的百分比；本研究的次要评价指标为局部控制时间，定义为开始放疗至放疗局部病灶进展的时间。

表1 患者临床特征Tab.1 The clinical characteristic of patients 例（%）

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析，放疗有效率（局部ORR）之间的比较使用χ2检验，局部控制时间使用Kaplan-Meier 绘制生存曲线并接受Log-rank 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR 突变型患者放疗疗效优于野生型患者 EGFR 突变型与野生型患者总体放疗有效率（ORR）差异存在统计学意义（P＜0.05，表2），EGFR 突变型患者总体的放疗局部控制时间长于野生型患者（10.9 个月vs.6.40 个月，P＜0.01，图1）。颅内病灶，EGFR 突变型与野生型患者放疗有效率为68.1%vs.38%（P＜0.05），局部控制时间为10.41个月vs.5.23 个月（P＜0.05）；颅外病灶，EGFR 突变型与野生型患者放疗有效率为62.9%vs.39.7%（P＜0.05），局部控制时间为12.16 个月vs.7.33 个月（P＜0.05）。

图1 EGFR 突变型与野生型的局部控制时间Fig.1 The local control time of patients with EGFR mutation or EGFR wild type

表2 EGFR 突变型与野生型的放疗有效率Tab.2 The radiotherapy response rate of patients with EGFR mutation or EGFR wild type 例（%）

2.2 外显子突变组间放疗疗效比较 在EGFR 突变患者中，19 外显子突变组与21 外显子突变组患者放疗有效率、局部控制时间（8.78 个月vs.9.07 个月）差异无统计学意义（P＞0.05，表3、图2）。

图2 19 外显子组与21 外显子组的局部控制时间Fig.2 The local control time of 19 and 21 group

2.3 敏感组和耐药组间放疗疗效比较 EGFRTKI 敏感组与EGFR-TKI 耐药组患者的放疗有效率、局部控制时间差异均无统计学意义，分别为66.7%vs.53.8%（P＞0.05，表4）和9.44 个月vs.10.25 个月（P＞0.05，图3）。

表3 19 外显子组与21 外显子组的放疗有效率Tab.3 The radiotherapy response rate of 19 exome group and 21 exome group 例（%）

图3 EGFR-TKI 敏感组与继发耐药组的局部控制时间Fig.3 The local control time of EGFR-TKI sensitive group and EGFR-TKI resistant group

表4 EGFR-TKI 敏感组与继发耐药组的放疗有效率Tab.4 The radiotherapy response rate of EGFR-TKI sensitive group and resistant group 例（%）

2.4 TKI+放疗与单纯放疗组间放疗疗效比较EGFR-TKI 缓慢进展患者，EGFR-TKI 联合放疗的有效率和局部控制时间均显著优于单纯放疗组：有效率分别76.9%vs.38.39%（P＜0.05，表5），局部控制时间分别为13.65 个月vs.9.58 个月（P＜0.05，图4）。

表5 TKI+放疗与单纯放疗的放疗有效率Tab.5 The radiotherapy response rate of EGFR-TKI+radiotherapy and radiotherapy alone例（%）

3 讨论

图4 TKI+放疗与单纯放疗的局部控制时间Fig.4 The local control time of EGFR-TKI+radiotherapy and radiotherapy alone

本研究结果显示：无论是颅内还是颅外病灶，EGFR 突变患者放疗疗效均优于EGFR 野生型患者。现有临床研究大多集中在对肺癌脑转移病灶的探讨，如LEE 等［9-10］发现EGFR 突变者NSCLC 脑转移灶放疗后较野生型患者具有更高的局控率（67%vs.50%），可获得更长的颅内放射无进展生存期（21 mvs.12 m）。对于肺原发部位等颅外病灶与EGFR 突变相关性的研究则较少，MAK 等［11］发现EGFR 突变型NSCLC 患者颅外病灶经放疗后，其局部复发率显著低于野生型患者（17.8%vs.41.7%）。本研究对颅内及颅外病灶同时进行了分析，结果与目前已发表的临床研究结果一致，显示无论是颅内还是颅外病灶，伴EGFR 突变者其放疗有效率较EGFR 野生型者提高20% ～30%，局部控制时间延长4 ～5 个月，且与EGFR 敏感突变类型无关，说明EGFR 突变状况与NSCLC 患者的放疗疗效密切相关。

目前尚未见有关EGFR-TKIs 耐药后是否会影响放疗敏感性的临床研究报道。本研究首次对此进行了分析，发现EGFR-TKIs 耐药后，并未影响NSCLC 的放疗敏感性，EGFR 突变型NSCLC 耐药前后的放射敏感性无差异，均高于EGFR 野生型患者。该结果与本研究及李静等［12］的基础研究结果相一致。李静等［12］选取伴有EGFR21 外显子突变的NSCLC 细胞株H1975 和H3255，其中H1975 同时伴有T790M 突变，结果提示两株细胞放疗敏感性无差异。本团队的前期基础结果也显示，EGFR19外显子突变的获得性耐药细胞，耐药后不论有无T790M 突变其放射敏感性与耐药前相比无显著差别。以上结果提示在临床中对于EGFR-TKIs 耐药的患者，放疗仍是选择方案之一。

本研究还发现，EGFR-TKI 缓慢进展患者，EGFR-TKIs 联合放疗疗效显著优于单纯放疗组，可使放疗有效率提高一倍，局部控制时间延长4 个月，提示EGFR-TKIs 耐药后继续使用TKI 联合放疗可使患者局部获益。EGFR-TKIs 耐药后的临床治疗模式一直是研究的热点。PARK 等［13］研究发现在一线服用厄洛替尼缓慢进展后继续应用厄洛替尼可使患者PFS延长3.1个月。另外有学者发现，对于EGFR-TKI 治疗后局部骨转移灶进展的NSCLC 患者，继续EGFR-TKI 联合局部骨转移病灶放疗，能使患者的骨局部病灶控制时间延长，提示EGFRTKIs 可能与放疗具有协同作用［14-15］。

综上所述，伴EGFR 突变型的晚期NSCLC 患者，无论颅内还是颅外病灶，放疗疗效优于野生型患者，与EGFR 突变类型无关，且与耐药与否无关，提示EGFR 突变状况可能是预测放疗敏感性的分子指标。EGFR-TKI 耐药后，继续EGFR-TKIs 联合放疗可使患者获益，其局部有效率、局部控制时间均优于单纯放疗组。但本研究为回顾性研究且样本量较小，其确切结果有待今后开展多中心的前瞻性研究加以证实。