慢性心力衰竭患者血清VS-2水平变化及临床意义

于红，张斌，刘颖，郭莹，杨海燕

心力衰竭（心衰，HF）是指存在于心脏的任何结构或功能的异常导致心室充盈或射血能力受损而出现的一组复杂的临床综合征[1]。主要表现为呼吸困难和活动耐量受限，并出现肺淤血和外周组织水肿等液体潴留症状。HF是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率和患病率逐年增高，已成为危害人民健康的严重心血管疾病之一[2]。HF可分为急性和慢性心衰两种。慢性心力衰竭（CHF）是在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰症状、体征，发展缓慢，持续时间长，远期生存率低[3]。嗜铬粒蛋白A（CgA）是一种具有分泌作用的脂肪因子，经水解后可分泌多种不同功能的肽段，包括血管形成抑制素-1（VS-1）、血管形成抑制素-2（VS-2）、胰抑释素（pancreastatin）等[4]。研究显示[5,6]，VS-1是心血管系统的稳态调节因子，可减轻心肌缺血再灌注损伤及改善心律失常，参与炎症反应过程。但VS-2与CHF的关系则目前研究较少。本研究检测159例CHF患者血清VS-2水平变化，以探讨其在CHF发病中的作用及临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2018年1月于首都医科大学附属北京康复医院收治的诊断为CHF患者159例为观察组，其中男性73例，女性86例，年龄在40～80岁间，平均年龄（63.68±7.20）岁。按照美国纽约心脏病学会（NYHA）的心功能分级方法，将观察组分为NYHA Ⅰ级组36例、Ⅱ级组39例、Ⅲ级组45例、Ⅳ级组39例。按HF发展阶段[1]，将观察组患者分为前心衰阶段16例、前临床心衰阶段35例、临床心衰阶段85例、难治性终末心衰阶段23例。同时选取我院体检中心同期健康体检者120例为对照组，其中男性47例，女性73例，年龄40～78岁间，平均年龄（62.53±6.20）岁。两组基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

CHF诊断标准：CHF诊断参照中华医学会心血管病学分会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中的诊断标准[1]进行。纳入标准：①所有病例诊断均参照CHF诊断标准进行[1]；②年龄在40～80岁间；③既往CHF病史＞6个月；④患者及家属均签署知情同意书，且本研究通过本院医学伦理委员会批准。排除标准：①近1月内有不稳定型心绞痛发作者；②近6月内有急性心肌梗死或急性心肌炎病史者；③合并其他急性心包炎、肥厚性心肌病、主动脉夹层、肺栓塞、急性脑梗死、慢性肾功能衰竭及严重感染性疾病者；④妊娠或有精神疾病者。

1.2 实验室指标所有研究对象于入院次日晨起空腹采静脉血8 ml，利用高速低温离心机（离心半径10 cm）3000 r/min离心10 min并分离血清，采用日本7150型全自动生化分析仪检测血清N末端

脑钠肽前体（NT-proBNP）水平；剩余血清冻存于-80℃冰箱，采用酶联免疫吸附法（ELISA）严格按照试剂盒说明书测定血清VS-2水平。ELISA相关试剂盒购买于南京凯基实验有限公司。研究对象于入院3 d内使用Philip IE33彩超室彩色超声诊断仪行心脏彩超检查，超高频探头，频率为7.5～10.0 MHz。常规测量两组左心室舒张末期内径（LVEDd）、左室射血分数（LVEF）。

1.3 统计学分析数据均采用SPSS 19.0软件包进行处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验。相关性采用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清NT-proBNP、VS-2及超声心动图参数比较与对照组比较，观察组患者血清NT-proBNP升高（P＜0.05），VS-2降低（P＜0.05）；超声显示观察组患者LVEF值降低（P＜0.05），而LVEDd升高（P＜0.05）。不同NYHA分级组比较，随着NYHA分级增加，血清NT-proBNP呈增加趋势（P＜0.05），VS-2呈降低趋势（P＜0.05）；超声检查示随着NYHA分级增加，LVEF值逐渐降低（P＜0.05），LVEDd逐渐增加（P＜0.05），表1。

表1 两组血清NT-proBNP、VS-2及超声心动图参数比较（±s）

表1 两组血清NT-proBNP、VS-2及超声心动图参数比较（±s）

注：NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；LVEF：左室射血分数；LVEDd：左心室舒张末期内径；VS-2：血管形成抑制素-2；与对照组比较，aP＜0.05；与NYHA Ⅰ级比较，bP＜0.05；与NYHA Ⅱ级比较，cP＜0.05；与NYHA Ⅲ级比较，dP＜0.05

组别 n NT-proBNP（pg/ml） LVEF（%） LVEDd（mm） VS-2（μg/L）对照组 120 73.19±5.29 68.13±6.81 3.47±0.11 67.58±1.56观察组 159 - -- - -NYHA Ⅰ级 36 101.947±11.27 61.20±4.20a 3.84±0.09a 35.77±1.63a NYHA Ⅱ级 39 494.16±68.29ab 50.36±4.38ab 4.28±0.09ab 28.77±2.20ab NYHA Ⅲ级 45 1643.12±48.85abc 43.79±4.79abc 4.63±0.10abc 17.91±1.05abc NYHA Ⅳ级 39 4358.64±641.40abcd 37.47±3.19abcd 4.81±0.09abcd 9.64±2.03abcd F值 389.895 67.284 338.723 1639.008 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 不同发展阶段CHF患者血清VS-2、NT-proBNP比较与对照组比较，前心衰阶段、前临床心衰阶段、临床心衰阶段及难治性终末心衰阶段VS-2水平均降低（P＜0.05），且随着心衰发展，VS-2水平持续性降低（P＜0.05）；前心衰阶段患者血清NT-proBNP与对照组比较无差异（P＞0.05），前临床心衰阶段、临床心衰阶段及难治性终末心衰阶段患者血清NT-proBNP水平较对照组升高（P＜0.05），且呈逐渐增高趋势（P＜0.05），表2。

2.3 观察组患者血清VS-2与NT-proBNP、LVEF、LVEDd的相关性分析血清VS-2水平与LVEF呈正相关（r=0.674，P=0.000），与NT-proBNP（r=-0.621，P=0.000）、LVEDd（r=-0.741，P=0.000）呈负相关。

表2 不同发展阶段CHF患者血清VS-2、NT-proBNP比较（±s）

表2 不同发展阶段CHF患者血清VS-2、NT-proBNP比较（±s）

注：VS-2：血管形成抑制素-2；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；与对照组比较，aP＜0.05；与前心衰阶段比较，bP＜0.05；与前临床心衰阶段比较，cP＜0.05；与临床心衰阶段比较，dP＜0.05

组别 n VS-2（μg/L） NT-proBNP（pg/ml）对照组 12067.58±1.56 73.19±5.29前心衰阶段 16 60.47±1.93a 131.41±8.82前临床心衰阶段 35 45.15±4.10ab 336.23±24.00ab临床心衰阶段 85 30.29±2.30abc 1834.30±54.06abc难治性终末心衰阶段 23 10.33±1.96abcd 5144.93±191.98abcd F值 836.094 5764.886 P值 0.000 0.000

3 讨论

HF临床上主要以肺循环和（或）体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现，常见呼吸困难、体力活动受限和体液潴留[7]。CHF一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他代偿机制参与[8]，目前我国HF的病因主要以冠心病、高血压及风湿性心脏瓣膜病为主，且因前两者导致的发病率逐年增高[9]。CHF具有反复发作、逐渐加重的特点，且随着疾病进展，患者心功能逐渐降低，病情逐渐加重。目前已知，脑钠肽（BNP）、NT-proBNP、D-二聚体及甲状腺素等与CHF的严重程度有显著相关性[10]。 NT-proBNP作为近年新发现的血清生化标志物，已成为CHF早期诊断的热点，被认为是最具前景的诊断标志物，在CHF，尤其是合并房颤时水平明显增高。

CgA是由存在于肾上腺髓质中的嗜铬粒细胞分泌的一种可溶性酸性蛋白，广泛分布于神经、免疫及内分泌系统中，与神经系统的儿茶酚胺共同储存与释放[11]。研究表明[12]，在哺乳动物心房肌细胞中CgA与心房钠尿肽共同储存。当机体处于应激状态时，在肾上腺素和去甲肾上腺素的作用下，CgA被释放入血，血中含量明显升高。在CHF患者中CgA和BNP水平显著增高，且其含量与CHF的心功能分级、严重程度密切相关，因此CgA被称为CHF病死率的独立预测因子[13]。作为分泌性蛋白，CgA可在特异性组织蛋白酶水解作用下产生具有多种生物活性多肽，血管形成抑制素（VS）就是其中之一。VS是CgA的N端水解后产生的多肽衍生物，包括VS-1和VS-2两种类型，两种结构和功能类似。研究显示[14]，VS对心血管系统具有重要的调节作用，可发挥负性肌力作用，能通过非竞争性抑制β肾上腺素受体，降低心肌收缩力，舒张冠脉血管，从而发挥扩血管作用。现已确定动脉粥样硬化性改变导致的冠心病发生发展与动脉炎症反应密切相关，研究[15,16]发现冠心病动脉粥样硬化性斑块中VS2表达显著减少，提示VS2具有明显的抗炎抑制作用。

本研究显示，随着患者NYHA分级增加，血清NT-proBNP逐渐增加，而血清VS-2逐渐降低，且超声显示随着NYHA分级增加，LVEF值逐渐降低，LVEDd逐渐增加。证明随着CHF严重程度增加，患者心腔扩大，心功能减低，VS-2水平降低，可能与VS-2的负性肌力作用有关，也可能与VS-2的抗炎抑制作用有关，其可改善因动脉粥样硬化性改变导致CHF的炎症程度，从而发挥改善CHF症状的作用。随病情进展，VS-2呈进行性降低，NT-proBNP逐渐增高，且以难治性反复发作的CHF明显，提示血清中VS-2水平可作为CHF病变分期的预测因子之一。进一步分析发现，CHF患者VS-2与LVEF呈正相关，与NT-proBNP、LVEDd呈负相关，证实血清VS-2水平可以反映患者的疾病进展及心功能状况，有望媲美血清NT-proBNP成为CHF患者的预测因子。

综上所述，慢性心力衰竭患者血清VS-2水平显著降低，并可一定程度上反映CHF进展及疾病阶段，且与LVEF有良好相关性，可评估CHF患者病情。