充血性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平变化及临床意义

梁显锋，张强，梁显席

充血性心力衰竭（CHF）是指各种结构性和功能性心脏疾病损伤心肌并导致心脏收缩力下降和心腔内压力增大的的综合征侯群，典型症状包括呼吸困难、胸闷气喘、运动耐量下降等[1,2]。早期判断CHF病情严重程度并制定针对性临床治疗方案，是缓解CHF病情，改善预后的重要手段。维生素D3（VitD3）是人体生命所必需的脂溶性维生素，1,25-二羟维生素D3是VitD3活性形式，主要参与了钙磷代谢和骨代谢，并介导了组织增生、分化、凋亡等生理过程[3]。25羟维生素D3（25-OH-VitD3）是VitD3的代谢产物，在人体中含量丰富且稳定存在，能较好的反映人体中VitD3水平。有研究发现[4-7]，VitD3不足与2型糖尿病、骨质疏松、恶性肿瘤等多种疾病密切相关。国外有研究显示[8]，在心血管疾病患者中存在25-OHVitD3缺乏现象，并推测25-OH-VitD3可能与慢性心力衰竭发病有关。本研究通过测定CHF患者血清25-OH-VitD3，旨在探讨其与CHF严重程度及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2015年9月至2017年9月于靖西市人民医院心血管内科收治的141例CHF患者为研究对象，其中男性78例，女性63例；年龄56～79岁，平均（67.29±7.23）岁；体质指数（BMI） 22～29 kg/m2，平均（24.31±3.67）kg/m2。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[9]中有关CHF诊断标准；②患者入院前6个月内未接受激素类药物以及免疫抑制剂治疗；③病历资料完整者；④符合医学伦理学要求；⑤患者或家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①肝、肾功能障碍者；②急、慢性炎症反应性疾病患者；③自身免疫性疾病患者；④纳入研究前的6个月内发生过急性心肌梗死的患者；⑤近3个月内有补充维生素D或者钙剂；⑥恶性肿瘤患者。其中根据美国纽约心脏病学会（NYHA）分为 Ⅰ级32例， NYHA Ⅱ级43例， NYHA Ⅲ级37例， NYHA Ⅳ级29例。并于同期随机选取40例健康体检者为对照组。

1.2 方法

1.2.1 血清25-OH-VitD3检测收集CHF患者入院次日清晨空腹肘静脉血5 ml，健康体检者于体检当日抽取5 ml空腹肘静脉血，将标本置于室温下，2 h后以3000 r/min的转速离心10 min，留取上清液置于-70 ℃环境下保存，留待检测。采用酶联免疫吸附法检测血清25-OH-VitD3，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。

1.2.2 超声心动图检测采用PHILLIPS IU22型彩色多普勒超声诊断仪对研究对象进行心脏彩色多普勒超声心动图检查，探头的频率设置为2.5 MHz，检测指标包括左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）。

1.2.3 随访所有患者出院后经电话或者门诊定期随访，随访时间为1年，随访内容包括病情变化和终点时间，其中终点事件为患者出现不良心血管事件，包括心肌梗死、心绞痛、心力衰竭急性发作或者心源性死亡。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件对研究中相关数据录入并进行统计分析，定量资料的描述采用（±s）表示，多组独立样本的比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，两组独立样本的比较采用成组t检验，定性资料的描述采用率（%）表示，比较采用χ2检验，血清25-OHVitD3与BNP、LVESD、LVEDD、LVEF的关系采用Pearson积矩相关分析，利用COX比例风险回归模型计算受试者工作特征曲线（ROC）以评估25-OH-VitD3对CHF患者不良预后的预测价值，据约登指数选取25-OH-VitD3截断值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组基线资料比较各组性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2 CHF患者与健康体检者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超声心动图参数比较CHF患者25-OH-VitD3、LVEF低于健康体检者，差异有统计学意义（t=-12.416、-26.245，P＜0.05），CHF患者NT-proBNP、LVESD、LVEDD高于健康体检者，差异有统计学意义（t=24.829、9.607、13.562，P＜0.05）（表2）。

2.3 不同NYHA分级患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超声心动图参数比较不同NYHA分级的CHF患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超声心动图参数经方差分析，差异有统计学意义（F=22.039、64.572、16.915、32.607、24.116），随着NYHA分级增加，25-OH-VitD3、LVEF水平逐渐降低，NT-proBNP、LVESD、LVEDD水平逐渐增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表1 比较各组基线资料（±s）

表1 比较各组基线资料（±s）

基线资料 NYHA I级 NYHA I级 NYHA I级 NYHA I级 对照组 F/χ2值 P值性别（男/女） 16/16 26/17 20/17 17/12 23/17 0.982 0.913年龄（岁） 68.51±6.27 68.02±6.95 68.12±7.24 68.22±6.51 68.22±6.51 0.635 0.397体质指数（kg/m2） 23.56±3.18 24.59±3.81 22.96±3.50 23.97±3.26 23.97±3.26 0.591 0.417

表2 比较CHF患者与健康体检者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超声心动图参数（±s）

表2 比较CHF患者与健康体检者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超声心动图参数（±s）

注：25-OH-VitD3：25羟维生素D3；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；LVEDS：左心室收缩末期内径；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数

指标 CHF患者（n=141） 健康体检者（n=40） t值 P值25-OH-VitD3（μg/L） 14.29±5.16 25.56±4.73 -12.416 ＜0.001 NT-proBNP（pg/ml） 6395.82±892.70 1023.97±736.45 24.829 ＜0.001 LVESD（mm） 52.30±7.19 40.11±6.72 9.607 ＜0.001 LVEDD（mm） 64.83±5.91 50.29±6.24 13.562 ＜0.001 LVEF（%） 47.96±6.67 78.55±5.89 -26.245 ＜0.001

表3 不同NYHA分级患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超声心动图参数比较（±s）

表3 不同NYHA分级患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超声心动图参数比较（±s）

注：25-OH-VitD3：25羟维生素D3；NT-proBNP：N端前脑钠肽；LVEDS：左心室收缩末期内径；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；与NYHA Ⅰ级比较，aP＜0.05；与NYHA Ⅱ级比较，bP＜0.05，与NYHA Ⅲ级比较，bP＜0.05

组别 例数 25-OH-VitD3（μg/L） NT-proBNP（pg/ml） LVESD（mm） LVEDD（mm） LVEF（%）NYHA Ⅰ级 32 15.83±3.89 4972.68±1132.34 45.56±5.12 55.23±5.25 59.80±6.25 NYHA Ⅱ级 43 14.65±3.92a 6224.50±925.50a 49.72±4.86a 62.29±4.93a 53.24±6.90a NYHA Ⅲ级 37 13.27±4.10ab 76034.12±936.45ab 54.34±4.28ab 67.32±5.71ab 46.61±5.79ab NYHA Ⅳ级 29 11.06±3.97abc 9392.76±1039.52abc 59.23±5.34abc 73.08±5.56abc 40.39±6.26abc F值 - 22.039 64.572 16.915 32.607 24.116 P值 - ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 CHF患者血清25-OH-VitD3水平与NT-proBNP及超声心动图参数的相关性经Pearson积矩相关分析，CHF患者血清25-OH-VitD3与NT-proBNP呈负相关性（r=-0.728，P＜0.05），与超声心动图参数中的LVESD、LVEDD呈负相关性（r=-0.671、-0.629，P＜0.05），与LVEF呈正相关（r=0.724，P＜0.05）。

2.5 血清25-OH-VitD3对CHF患者不良预后的预测价值随访期间，共49例患者发生不良心血管事件，发生率为34.75%。采用COX比例风险回归模型评估血清25-OH-VitD3对CHF患者不良心血管事件的预测价值，结果显示，ROC曲线下面积AUC（C统计量）为0.846，95%CI：0.769～0.923，约登指数最大为0.722，此时的截断值为13.76 μg/L，灵敏度、特异性分别为0.82、0.76，准确性为0.79（图1）。

图1 血清25-OH-VitD3预测CHF患者不良预后的ROC曲线

3 讨论

流行病学调查显示[12]，VitD缺乏在人群中的比例高达69%，老年人由于生理因素等VitD缺乏现象更为显著。研究表明[13,14]，VitD不足或者缺乏的人群胰岛素抵抗或者高血压发病率高于VitD正常人群，并且患者发生冠状动脉粥样硬化等心血管疾病的可能性更大。此外，VitD可保护血管并降低心血管事件发生风险[15]。Tishkoff等[16]研究证实，VitD高低与心血管疾病有关，VitD充足通过影响细胞外基质而延缓心室肥大，抑制心肌重塑，降低动脉粥样硬化发生风险，并且还能增强心肌收缩功能和调节BNP分泌，抑制炎性细胞因子释放。曾雪等[17]显示，25-OH-VitD3缺乏增加慢性心力衰竭发病率，其可作为评估心力衰竭病情及预后的标记物。可见，VitD参与了心血管疾病、恶性肿瘤等多种疾病的发病过程。25-（OH）D3为VitD在人体中的代谢产物，能在血液中稳定存在，检测25-（OH）D3可有效反映机体中VitD水平[18]。本研究中，CHF患者25-OH-VitD3、LVEF低于健康体检者，与有关结果相似[19]，即心肌梗死、慢性心力衰竭等心血管疾病患者中25-OH-VitD3缺乏或不足。可能与心血管疾病患者活动量明显减少和日照时间不足有关。BNP具有抑制交感神经和醛固酮分泌和扩张血管的作用，是评估心室功能的重要标记物，与心力衰竭严重程度密切相关，NT-proBNP是由心室肌细胞合成并分泌的BNP的N端无功能片段，能在血液中稳定存在，且半衰期长，可反映机体BNP含量，同时也能评估心功能情况[20]。LVESD、LVEDD、LVEF是反映心功能的常见指标，LVESD、LVEDD越大、LVEF越低提示心功能越差。研究发现，CHF患者较健康体检者LVESD、LVEDD高，LVEF低，说明CHF患者存在不同程度心功能异常。NYHA分级可用于评估CHF心功能，分级越高提示患者预后越差。本研究发现，随着NYHA分级增加，25-OH-VitD3、LVEF水平逐渐降低，NT-proBNP、LVESD、LVEDD水平逐渐增加，提示25-OH-VitD3、NT-proBNP以及超声心动图参数与心功能严重程度密切相关。25-OH-VitD3参与了CHF的发病过程，可能与25-OH-VitD3缺乏或不足减弱了心肌的收缩功能，并且促进了心肌重塑等有关。进一步分析发现，CHF患者血清25-OH-VitD3与NT-proBNP呈负相关性，与超声心动图参数中的LVESD、LVEDD呈负相关性，与LVEF呈正相关性，提示25-OH-VitD3可作为反映心功能严重程度的标记物。

研究表明[21]，25-OH-VitD3可反映心力衰竭患者终末期病情的转归，并且与患者预后密切相关，可能是因为25-OH-VitD3缺乏或不足消弱了免疫抑制反应和血管平滑肌细胞的增值，同时也削弱了肾素-血管紧张素系统活性的抑制作用，导致心室肥厚程度加重，同时，25-OH-VitD3缺乏还打破了机体炎性细胞因子的动态平衡，导致促炎因子表达上调，抗炎细胞因子下调，最终损伤内皮细胞，并使动脉壁慢性炎症加重，导致心功能恶化。本研究随访过程中共49例患者发生不良心血管事件，发生率为34.75 %。25-OH-VitD3预测CHF患者不良心血管事件的ROC曲线下面积为0.846，灵敏度、特异性分别为0.82、0.76，准确性为0.79，提示25-OH-VitD3可作为临床辅助预测CHF患者不良预后的指标。进一步结果显示，25-OH-VitD3＜13.76 μg/L组不良心血管事件发生率高于25-OH-VitD3≥13.76 μg/L组，说明25-OH-VitD3与CHF患者不良预后密切相关，25-OH-VitD3缺乏或者不足的患者更易发生不良心血管事件。

综上所述，25-OH-VitD3在CHF患者中表达下调，且与CHF病情严重程度密切相关，早期检测可作为临床辅助预测CHF患者不良心血管事件的实验室指标，临床上具有重要的参考价值。