急性脑出血患者血清ICAM-1、cFN水平与炎性因子相关性及预后的危险因素分析

杨庆晓，关文明，宋彬，王一楠，郑伟勋，陈希

急性脑出血是指非外伤性脑血管破裂引起脑内发生的急性出血，患者预后普遍较差，且在经过治疗后多遗留严重的神经功能缺损，严重威胁患者的生命健康[1]。急性脑出血起病急、病情变化快，因此寻找与患者病情变化和预后转归的相关指标具有重要的临床意义。细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)是免疫球蛋白超家族的一员，可通过介导白细胞的黏附和活化参与机体炎性反应的调节[2]，其介导的炎性反应在动脉粥样硬化[3]、慢性阻塞性肺疾病[4]等疾病中起到重要的作用，且有相关研究显示，血清ICAM-1的水平与急性脑出血患者的脑组织水肿程度密切相关[5]，然而其能否作为患者预后的辅助预测指标还有待进一步地研究。细胞纤维连接蛋白(cell fibronectin，cFN)是纤维连接蛋白的一员，相关研究显示，cFN可作为脑梗死后出血转化发生的预测因子[6]，然而较少关于其与急性脑出血的相关研究。现分析急性脑出血患者血清ICAM-1、cFN水平动态变化与炎性因子及患者预后的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年10月—2018年10月吉林大学第二医院神经外科诊治急性脑出血患者126例作为脑出血组，另选取同期在医院体检的健康志愿者50例作为健康对照组。脑出血组：男67例，女59例，年龄48～72(64.51±5.87)岁；合并高血压99例，糖尿病31例，血脂异常43例。健康对照组：男26例，女24例，年龄47～70(63.87±5.22)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者和/或家属对本次研究内容知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①由临床病史和CT扫描证实患有急性脑出血；②在发病后24 h内入院。(2)排除标准：①脑梗死、蛛网膜下腔出血、外伤性颅内出血、混合性脑出血患者；②合并有恶性肿瘤者；③存在心、肝、肾严重功能不全者；④近期服用过免疫抑制剂、激素或炎性反应抑制药物者；⑤合并严重感染者；⑥合并有各种急、慢性炎性疾病者；⑦有脑血管性疾病史者。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 血清ICAM-1、cFN检测：于患者发病24 h、3 d、5 d时采集空腹肘静脉血5 ml，健康对照组在体检时抽取空腹肘静脉血5 ml，离心留取血清，采用酶联免疫吸附法检测。试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行相关操作。

1.3.2 血清炎性因子检测：采用上述血清以酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白介素-1β(IL-1β)水平；采用免疫比浊法测定血清C反应蛋白(CRP)水平。试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行相关操作。

1.3.3 相关性分析：分析脑出血组患者发病24 h时血清ICAM-1、cFN与炎性因子的相关性。根据临床经验，将与患者预后密切相关的血肿量和格拉斯哥昏迷指数(Glasgow coma scale，GCS)也作为预后考察的指标，分析脑出血组患者死亡的危险因素。

1.4 预后危险因素分析 根据患者入院2周后存活情况，分为死亡亚组(22例)和存活亚组(104例)，分别将2亚组临床资料，血清ICAM-1、cFN、TNF-ɑ、IL-1β、CRP比较中P<0.05项目分析预后危险因素分析。

2 结 果

2.1 2组血清ICAM-1、cFN水平比较 脑出血组患者各个时间点的血清ICAM-1、cFN水平均高于健康对照组(P<0.01)。脑出血组患者的ICAM-1、cFN水平发病3 d时>发病5 d>发病1 d(P均<0.05)，见表1。

2.2 2组血清炎性因子比较 脑出血组各时点TNF-ɑ、IL-1β、CRP水平均高于健康对照组(P<0.01)，患者发病3 d时的TNF-ɑ、IL-1β、CRP水平最高，高于发病1 d和发病5 d(P<0.05)，见表2。

表1 2组血清ICAM-1、cFN水平比较

注：与发病1 d时比较，aP<0.05；与发病3 d时比较，bP<0.05

2.3 Pearson相关性分析 分析结果显示，发病1 d时血清ICAM-1、cFN与炎性因子TNF-ɑ、IL-1β、CRP 均呈正相关(P<0.05)，见表3。

表3 患者血清ICAM-1、cFN与炎性因子相关性分析 (r/P值)

2.4 死亡亚组和存活亚组临床资料比较 死亡亚组和存活亚组的性别、年龄、发病至入院时间、病因、合并高血压、合并糖尿病、合并血脂异常、脑出血家族史比较差异无统计学意义(P>0.05)，而血肿量、GCS评分、ICAM-1、cFN、TNF-ɑ、IL-1β、CRP比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4 多因素Logsitic 回归分析 建立非条件Logistic回归模型，以本次研究的急性脑出血患者资料为样本，各变量赋值参见表5。回归过程采用后退法以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：血肿量、血清ICAM-1、cFN、CRP水平等4个变量/指标被保留入回归模型(P<0.05)，其OR>1，提示它们均是急性脑出血患者死亡的危险影响因素，见表6。

3 讨 论

高血压是引起急性脑出血的重要病因，近年来随着我国老龄化社会的到来，高血压的发病率逐年递增，导致脑出血的发病率也呈逐年增高的趋势[7-8]。急性脑出血是常见的脑卒中类型，约占脑卒中发病率的15%，在脑卒中各亚型中发病率仅次于缺血性脑卒中，然而与缺血性脑卒中相比，脑出血的致残率及病死率均较高，是我国国民死亡的主要疾病之一[9]。急性脑出血患者脑内的局部血肿会产生占位效应，可直接对正常脑组织造成损伤，除此之外，炎性反应介导的继发性脑损伤也是患者病情恶化的重要原因，发生脑出血后血肿和溢出血管外的血液均可引起炎性反应，促进TNF-ɑ、IL-1β等大量炎性因子分泌，进一步对脑组织造成损伤，促进脑水肿的形成和大量神经细胞死亡[10-12]。

表5 赋值情况

ICAM-1是一种黏附分子，表达在血管内皮细胞、白细胞、成纤维细胞等细胞的表面，具有广泛的生物学功能[13]。本研究结果显示，ICAM-1在急性脑出血患者血清中水平升高，且与患者血清炎性因子水平呈正相关。正常生理状态下血液中ICAM-1水平较低，而在发生脑出血后，血管内皮细胞会上调ICAM-1的表达，导致血中ICAM-1水平上升[14]。王登科等[15]研究也显示，脑出血模型大鼠血肿组织中ICAM-1蛋白的表达明显升高。炎性细胞黏附于血管内皮细胞是急性脑出血患者脑组织炎性反应的前提条件，而ICAM-1是介导黏附的关键因子，白细胞表面的G蛋白偶联配体和趋化因子结合后可激活整合素，而血管内皮细胞表面的ICAM-1的膜外氨基端第1、2、3功能区均为整合素的结合部位，可与整合素结合，进而白细胞黏附于血管内皮细胞表面，导致白细胞浸润，促进大量炎性因子分泌[16]。cFN是近年来发现的与心脑血管疾病密切相关的细胞因子，广泛存在于人体细胞表面和细胞外液中，主要由血管内皮细胞合成[17]。本研究结果显示，cFN在急性脑出血患者血清中呈高表达，且与患者血清炎性因子水平呈正相关。cFN是血小板整合素的配体，可介导血小板的黏附和聚集，促进附壁血栓的形成，进而加速止血[18]，因此可以推测急性脑出血患者血清cFN水平升高可能是受到机体反馈机制的影响，当发生脑出血后，血管内皮细胞释放组织因子，刺激cFN的释放，以起到加速止血的作用。已有部分研究证实，cFN与动脉粥样硬化的炎性反应密切相关[19-20]，Bazan-Socha等[21]研究显示，哮喘患者血浆中的cFN水平呈高表达，且与气道炎性反应有关，此外Doddapattar等[22]的研究显示，含有额外结构域A的纤维连接蛋白可通过介导Toll样受体4来促进炎性因子的表达。本研究虽然初步证实了急性脑出血患者血清cFN与炎性因子存在一定相关性，但其具体的机制还有待进一步研究。

表2 2组血清炎性因子水平比较

注：与发病1 d时比较，aP<0.05;与发病3 d时比较，bP<0.05

表4 死亡亚组和存活亚组的临床资料比较 [例(%)]

注：GCS评分为格拉斯哥昏迷指数

表6 急性脑出血患者死亡危险因素分析

本结果还显示，血清ICAM-1、cFN是急性脑出血患者死亡的独立危险因素。ICAM-1可介导白细胞和血管内皮细胞的黏附，促进炎性反应，同时还可促进基质金属蛋白酶分泌，增加血脑屏障的通透性，导致血管源性水肿，多途径造成脑损伤，影响患者的预后[23]。王健安等[24]的研究显示，cFN的表达与脑出血患者的血肿量呈正相关。血肿量是影响急性脑出血患者预后的关键因素，本研究亦显示其为患者死亡的独立危险因素。然而本研究选取的病例数较少，尤其是根据生存情况进行分组后死亡亚组的例数仅为22例，可能会导致结果出现一定的偏倚，此不足之处会在后续的研究中加以完善。

综上所述，急性脑出血患者血清ICAM-1、cFN水平异常升高，且与患者的血清炎性因子水平存在一定的相关性，血肿量及血清ICAM-1、cFN、CRP是患者短期内死亡的独立危险因素。

利益冲突：无

作者贡献声明

杨庆晓：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；关文明：设计研究方案，修改论文，论文终审；宋彬、王一楠：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；郑伟勋、陈希：统计分析，课题设计，论文撰写