奥卡西平联合小剂量巴氯芬治疗三叉神经痛的疗效评价

原发性三叉神经痛是神经病理性疼痛疾病之一，临床表现为面部三叉神经支配区域剧烈疼痛，具有难治愈、反复发作特点。目前治疗三叉神经痛方法包括药物治疗、神经阻滞、微血管减压、三叉神经节射频热凝术等[1-2]。比较外科手术及介入性治疗，药物治疗是三叉神经痛临床治疗首选。奥卡西平是临床三叉神经痛治疗的首选药物之一，巴氯芬也是可选的常用药物，现有报道两者联合治疗三叉神经痛报道较少。相关研究报道，巴氯芬可调节运动神经元功能，调整P物质(SP)、谷氨酸释放治疗神经性疼痛[3]。关于三叉神经痛治疗机制报道较少，SP、β-内啡肽及5-羟色胺(5-HT)是痛觉传递的重要递质，其表达水平与疼痛敏感和程度相关。本研究探讨奥卡西平联合小剂量巴氯芬治疗三叉神经痛的临床疗效，并通过检测三叉神经痛的相关递质，初步确定其可能机制，为临床三叉神经痛的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年6月—2017年12月在我院治疗的三叉神经痛病人80例为研究对象，男38例，女42例，年龄33～78(57.2±4.2)岁。所有病人均符合三叉神经痛诊断标准[4]。入选标准：诊断为三叉神经痛；无其他神经病理性疼痛，无外伤；无癫痫、脑卒中等其他神经系统疾病病史；无精神障碍和认知障碍；依从性良好，配合查体及治疗。排除标准：伴有严重精神障碍疾病和认知障碍疾病；治疗前1个月已接受外科手术或其他药物治疗；有其他神经系统疾病病史，包括癫痫、脑卒中、脑组织肿瘤等；病人有肝肾功能障碍等疾病；依从性差，无法配合治疗。

1.2 分组及治疗方法 将80例病人随机分为对照组和试验组。对照组40例，男15例，女25例，年龄35～76(53.3±3.8)岁；试验组40例，男13例，女27例，年龄33～78(56.5±4.6)岁。两组性别和年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。对照组使用奥卡西平(生产商：Novartis Farma S.p.A，商品名：曲莱)单药治疗，每日600 mg，每日2次，1周后加量300 mg，最终治疗剂量为每日900 mg，每日2次。试验组使用奥卡西平联合小剂量巴氯芬(生产商：Novartis Farma S.p.A，商品名：力奥来素)治疗，奥卡西平每日600 mg，每日2次，1周后加量300 mg，最终治疗剂量为每日900 mg，每日2次；巴氯芬每次5 mg，每日3次。两组均治疗4周。

1.3 观察指标和评价标准 ①临床疗效评价，显效：治疗后病人三叉神经痛症状完全消失或基本消失，视觉模拟评分(VAS)评分下降幅度>75%，完全恢复正常生活及工作；有效：治疗后病人三叉神经痛症状较治疗前明显改善，VAS评分降幅度为50%～75%；无效：治疗后病人三叉神经痛症状较治疗前无显著改善，VAS评分下降幅度<50%，生活及工作状态无显著改变。②生活质量评分标准：采用《欧洲五维健康量表(EQ-5D)中文版应用介绍》[5]对两组治疗前后生活质量进行评价，包括行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛或不舒服、焦虑或抑郁5个指标，每个指标按3个水平计分：无困难(0分)、有些困难(2分)、有较大困难(4分)。③疼痛评分：采用VAS评分，分值范围为0～10分，0分为无痛，10分为难以忍受的疼痛。④采用酶联免疫吸附法检测两组血清C-反应蛋白(CRP)、炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及SP、5-HT、β-内啡肽表达水平。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表1)

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，P<0.05

2.2 两组疼痛VAS评分比较(见表2)

表2 两组疼痛VAS评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组生活质量评分比较(见表3)

表3 两组生活质量评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4 两组血清SP、5-HT、β-内啡肽水平比较(见表4)

表4 两组血清SP、5-HT、β-内啡肽水平比较(±s) ng/L

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.5 两组血清CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6表达水平比较(见表5)

表5 两组血清CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6表达水平比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨 论

三叉神经痛是临床发病率较高的神经病理性疼痛疾病之一，临床表现为三叉神经分布区域单侧撕裂性或电击性疼痛，常影响生活质量。目前三叉神经痛的病理研究有多种学说，中枢病因学说认为三叉神经痛为癫痫样神经痛，其中胶质细胞可作为疼痛刺激调节关键，周围神经病因学说认为三叉神经痛是三叉神经受压及小脑上动脉及桥脑扭曲变性所致[6]。近年来研究发现，病理生化因素是导致三叉神经痛发生的重要因素，其中重要的因素为降钙素基因相关肽(CGRP)、SP、β-内啡肽和5-HT等，CGRP是一种降钙素基因表达的生物活性多肽，主要在三叉神经节和背根神经节中合成，以快速轴浆运输形式运送到中枢端和周围神经末梢[7]，CRGP是一种伤害性的刺激递质。Fischer等[8]发现，创伤组织CRGP表达显著上调；Xu等[9]发现小鼠三叉神经眼眶下神经结扎大鼠CRGP三叉神经节表达显著上调，CRGP与疼痛传递有关，参与环磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)途径的疼痛发生。SP是广泛存在于中枢和外周神经系统的兴奋性递质之一，主要参与痛觉与伤害性信息。有研究发现，脊髓SP表达增高引起大鼠痛觉增强及敏感化，结扎大鼠面部三叉神经分支导致SP表达上调，且这种上调趋势与疼痛程度密切相关，可见SP参与三叉神经痛发生[10]。β-内啡肽是一种产生阿片样作用的内源性多肽，疼痛发生时由垂体释放β-内啡肽，抑制G蛋白活化，进一步降低cAMP-PKA的信号传导，β-内啡肽可抑制SP释放[11]。5-HT是单胺类神经递质，参与人体较多生理活动和行为控制，中枢5-HT可激活神经元，调节背根神经元γ-氨基丁酸(GABA)活性和痛觉传导等[12]。炎症因子释放在三叉神经痛中具有重要作用，CRP作为炎症反应的重要指标，在炎症急性期有重要指导作用，IL-1β和IL-6、TNF-α作为多功能炎症因子，IL-1β主要激活神经胶质细胞，介导痛觉传递和敏感，IL-6作为白细胞趋化因子介导多种细胞促炎作用和诱导急性期反应蛋白生成，TNF-α可诱发神经性疼痛和促炎细胞活化等。

三叉神经痛治疗的常用药物为卡马西平和奥卡西平[13]，辅助类药物有托吡酯、拉莫三嗪等。由于卡马西平受药物浓度局限性，常伴有不良反应发生，临床个体使用差异大，因此奥卡西平为治疗首选药物之一，但单一用药疗效不佳。巴氯芬是一种GABA受体激动剂，可调节神经元活性，抑制炎症因子分泌，抑制SP、GABA、谷氨酸等释放，主要作用与镇痛均有关。本研究结果显示，联合小剂量巴氯芬后，病人三叉神经痛临床疗效优于单一奥卡西平治疗，且疼痛评分和日常生活能力均得到较大改善。奥卡西平可降低SP、炎症因子表达，但联合小剂量巴氯芬后，相关细胞因子和炎症因子改善程度更显著，可能通过降低炎症因子表达起到缓解三叉神经痛的治疗目的。

综上所述，本研究发现奥卡西平联合小剂量巴氯芬治疗三叉神经痛有较好的临床效果，其机制可能与SP和5-HT表达下调、β-内啡肽表达上调及抑制炎症因子分泌有关，但临床确切疗效仍需大样本研究进一步验证。