二氢青蒿素的合成工艺研究

耿 伟,霍鸿飞

(浙江医药股份有限公司新昌制药厂,浙江 新昌 312500)

二氢青蒿素，青蒿素的一种衍生物，抗疟作用是青蒿素的48倍[1]。二氢青蒿素易溶于三氯甲烷，能溶于丙醇、甲醇或乙醇中．几乎不溶于水 。由于二氢青蒿素对于抗疟疾有很好的疗效，国内外利用青蒿索合成二氢青蒿素的研究较多[2]。

二氢青蒿素不仅是一种重要药物，也是蒿甲醚药物的关键中间体。因此，其制备方法的研究对青蒿素衍生物的发展具有重要意义。

关于二氢青蒿素的制备工艺，现有文献主要有：以青蒿素为原料，硼氢化钠为还原剂，二氢青蒿素收率最高只有为79%左右[3-10]。合成方法中大部分都是以硼氢化钠固体作为还原剂。但是，该方法有一个明显的缺点：加入固体硼氢化钠后，反应放热量大，易导致反应剧烈，操作难以控制，并有大量的气体产生，使反应液溢出而发生危险，给实验和生产带来了较大危险。从本质安全的角度考虑，克服以上缺点，该工艺的危险性将大大降低。

本课题的研究重点是改变硼氢化钠的投料方式，将硼氢化钠完全溶解在甲醇溶液中，以液相形态加入反应体系，避免固液混悬对反应的不利影响，该措施不仅有利于与反应物的接触而使反应速度加快，而且操作简便；同时，对反应条件进行了优化。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

青蒿素 ： 赛诺菲制药有限公司；硼氢化钠，氢氧化钠，甲醇等均为AR；二氢青蒿素标准品：中国食品药品检验所；Nexus470型FTIR红外光谱仪(美国HP公司)；uV-2501PC型紫外可见分光光度计(日本岛津公司)；Agilent 1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；称量天平，AE240型，梅特勒-托利多称重设备系统有限公司；低温冷却夜循环泵，DLSB-10/30，上海东玺制冷仪器设备有限公司；集热式恒温加热磁力搅拌器，DF-101S，巩义市予华仪器有限公司；旋转蒸发器，R5003K2B，上海市申生科技有限公司；电热真空干燥箱，ZK-82B，上海实验仪器厂有限公司。

2 合成方法

反应式如下：

实验过程：将0.12mol(4.5g)硼氢化钠溶于200mL的甲醇溶液中，待用。将0.1mol(11.1g)氯化钙，0.1mol(28.2g)的青蒿素加入到三口瓶中，加入50mL甲醇，在10℃下搅拌20min。然后，滴加硼氢化钠甲醇溶液，滴加完毕，在10℃下继续搅拌，通过高效液相色谱仪来判断反应进程。反应完全后，加入45mL浓度为20%的盐酸溶液进行分解多余的硼氢化钠，然后再缓慢滴加300mL纯化水，有白色絮状物析出，抽滤烘干即为二氢青蒿素。

3 结果与讨论

3.1 不同硼氢化钠用量对反应的影响

不同硼氢化钠用量对反应的影响见表1。

表1 不同硼氢化钠用量对反应的影响

从实验数据来看，随着硼氢化钠用量的增加，反应转化率、收率和含量都有提高。主要是因为甲醇的羟基氢较活泼，能与硼氢化钠进行反应，导致硼氢化钠在甲醇溶液中不稳定。虽然硼氢化钠的用量增加，但产品收率也明显增加。

3.2 不同温度对反应的影响

不同温度对反应的影响见表2。

表2 不同温度对反应的影响

硼氢化钠还原酮是放热反应，反应温度是影响反应产物的重要因素。提高反应温度，可提高反应速度，但同时，副产物也会增加。从实验数据来看，不同的温度对反应时间和效率有较大的影响。温度太低，反应时间较长，反应副产物较少；温度太高，反应时间缩短，但副产物升高。

3.3 氯化钙的影响

氯化钙的影响见表3。

表3 氯化钙的影响

从实验数据来看，氯化钙作为路易斯酸，在该反应体系中，能够加快反应进程，减少反应的时间，提高反应的稳定性；反应转化率也有明显提高。

4 结论

以青蒿素为原料，硼氢化钠为还原剂制备二氢青蒿素的工艺，将硼氢化钠溶解在甲醇形成均一性液体，相较于以前硼氢化钠固体分批加入反应体系，温度波动小，反应更温和可控，是一条适合工业化的可行路线。