乙型肝炎病毒感染特殊人群的抗病毒治疗新进展

何美芝 谢玥 王汇敏 包俊豪 周瑶瑶 王新颖

1南方医科大学第二临床医学院（广州510515）；2南方医科大学珠江医院（广州510280）

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），慢性HBV 感染者为2.4 亿人。2014年中国疾病预防控制中心对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～14岁儿童HBsAg 检出率为1.26%［1］。伊朗的研究［2］表明，HBsAg 阳性的妇女妊娠时更容易患有妊娠期高血压综合征、巨大儿分娩、胎儿窘迫等严重妊娠并发症。不仅如此，乙肝再激活也是一种公认的癌症患者接受化疗或免疫抑制剂治疗的重要并发症之一［3-4］。因此，特殊人群的乙肝抗病毒治疗日益受到临床医生和研究学者的重视，各大指南也不断地更新相关推荐治疗和规范HBV 感染特殊人群的管理，但是特殊人群的乙肝抗病毒治疗相关的研究仍存在不足或证据推荐级别不高。本文重点从应用免疫抑制剂或者化疗的乙肝患者、妊娠妇女、儿童、合并慢性肾功能不全的乙肝患者4个方面讨论特殊人群的乙肝抗病毒治疗。

1 服用免疫抑制剂的特殊人群抗病毒药物治疗推荐

据世界卫生组织报道，在HBV 慢性感染者中，大部分属于HBV 携带者，终生未发病，但合并血液肿瘤、实体瘤、风湿等疾病使用免疫抑制剂或者细胞毒性药物时，患者的免疫状态改变，可能导致部分患者HBV 再激活。本部分将从合并HBV 感染的血液肿瘤、实体瘤、风湿病3个方面讨论服用免疫抑制剂的特殊人群抗HBV 药物治疗。

1.1 血液肿瘤的抗病毒药物治疗推荐2017年的意大利共识指南建议所有接受化疗、免疫治疗、造血干细胞移植治疗的血液恶性肿瘤患者均应在治疗开始前筛查HBV感染［5］。对于HBsAg 阳性患者，无论其HBV DNA 水平如何，均要预防性应用恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）［5］。一项关于血液肿瘤的荟萃分析表明ETV 在预防患者乙肝再激活方面效果优于拉米夫定和TAF［6］。因为拉米夫定耐药率高，且ETV 引起肾功能不全的风险比TAF 小，因此先推荐应用ETV，而拉米夫定则可作为替代药物；但如果患者以前接受过拉米夫定治疗，预期会存在一定的耐药性，则TAF 比ETV 更可取［5］。目前推荐抗病毒药物在启动化疗前1 周或同时应用，并且持续至化疗结束后12～24个月，同时在治疗期间以及停止抗病毒治疗后应密切监测患者的血清生化学指标变化［5］。最近研究［7］表明血液肿瘤患者合并HBV 感染时，晚期/无抗HBV 治疗的患者的死亡风险比早期治疗的患者高7.82 倍（95%置信区间：1.73～35.27），因此更推荐在化疗开始前应用抗病毒药物。

对于HBsAg 阴性，抗核心蛋白阳性要接受免疫抑制剂或者化疗的患者，既往有研究［5］表明，这类不接受抗病毒预防的患者HBV 再激活的发生率为4.1%～41.5%，因此，对该类患者的治疗还存在争议。2018年美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南建议不使用利妥昔单抗也不进行干细胞移植时，需要通过定期监测丙氨酸氨基转移酶、HBV DNA和HBsAg 水平来决定抗病毒治疗的时机，从而进行管理。

1.2 实体瘤化疗预防HBV 再激活的抗病毒药物治疗推荐实体瘤患者进行化疗会使机体免疫功能下降，从而容易发生HBV 再激活，而HBV的感染破坏了肝细胞会导致患者免疫功能进一步下降，形成恶性循环。治疗实体瘤的紫杉烷类药物代谢主要依赖肝脏和胆道排出体外，因此一旦HBV 再激活导致肝脏的损伤，使肝脏代谢的化疗药物无法进行代谢而引起血液毒性，将导致化疗的中止或延迟，影响患者的预后。

而另一方面，大多数用于治疗实体肿瘤的药物都能在HBsAg 阳性患者中诱导HBV的重新激活。拉米夫定早期就用于治疗HBV 再激活的HBsAg 阳性实体瘤患者，但是治疗效果并不佳，最终患者的化疗治疗方案还是会被HBV 再激活而中断或延迟［8］。因此，在实体瘤化疗预防HBV 激活的抗病毒治疗方案中，更多的是侧重于在系统治疗开始之前，通过HBV 筛查，提前降低HBV 重新激活的风险，防止化疗的中止或延迟［9-10］。这个推荐也在一项荟萃分析中得到了认可。在一项研究中，实体瘤合并乙肝患者预防性使用拉米夫定可显著性地降低HBV的再激活率（对照组为5%～56%，干预组为0～7%）［8］。然而由于拉米夫定治疗的停药时间一直是个有争议的问题，且现有研究者认为ETV和富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）比拉米夫定在控制乙肝再激活的治疗中更为有效，因此，更推荐使用ETV 或TDF 来预防性治疗实体瘤患者。目前，主要的肝脏学会建议如果不进行预防性的抗病毒治疗方案，抗核心蛋白阳性患者需要经常接受HBV DNA的监测。

由于HBV 在实体瘤中的重新再激活发生频率和危险因素较血液肿瘤低，对于早期乳腺癌的辅助化疗和非小细胞肺癌的姑息性化疗，HBV 筛查的普及并不具有成本效益［11］。有研究表明，高危病例的危险因素：年龄、抗HBs 滴度（＜10 mIU/mL）和平均每日地塞米松剂量（＞1.0 mg/d）与HBV的再激活有显著相关性［12］。因此，对于高危人群，建议适当地筛查HBV 并根据HBV 水平预防性使用抗病毒药物。对于具有高或中度呕吐风险的化疗方案，如含铂的治疗药物，建议在每个周期间歇使用4～8 mg 地塞米松3～5 d。由于目前对实体瘤患者接受化疗的随机对照临床试验数量有限，需要今后更多的研究来关注乙肝早期筛查、治疗方式和核酸类药物预防性使用的持续时间。

1.3 风湿疾病合并HBV 感染患者的抗病毒治疗目前在治疗风湿疾病的患者中，临床常用的抗风湿免疫抑制治疗包括糖皮质激素、细胞毒类免疫抑制剂、生物制剂及小分子靶向药等。《风湿病患者生物药物使用前的肝炎指南》［13］指出，在合并慢性HBV 感染的风湿病患者的治疗中，均有可能发生HBV 再激活，当使用多种免疫抑制剂时，再激活的风险更高。由于不同免疫抑制剂引起的HBV 再激活的风险不同，2015年美国胃肠病学会发布的免疫抑制治疗患者发生乙肝再激活的防治指南［14］指出，对于使用中高危组药物的患者建议进行预防性抗病毒治疗，低危组则不建议进行抗病毒治疗。

风湿病HBV 感染的抗病毒治疗存在许多特殊性，国内外慢性HBV 感染管理意见均建议［13-15］，接受免疫抑制治疗的患者应筛查HBsAg和抗乙肝核心E 抗体；生物制剂或靶向药治疗前应增加筛查抗HBsAg 抗体；如果存在HBV感染的证据，则应加测HBV DNA 载量。2015年美国胃肠病学会防治指南［14］建议应至少每3个月监测肝功能和HBV DNA载量，一旦发现HBV DNA升高（如＞1 log10IU/mL），及时启动抢先治疗，以免出现严重的临床后果。在整个风湿治疗期间和治疗后几个月，应密切检测患者的HBV 感染的症状和体征，并在必要时进行治疗。

由于风湿病具有病程长、隐蔽缓慢的发病特点，其免疫抑制治疗的时间会更长，甚至是终身，因此在抗病毒的治疗方案上与一般抗病毒治疗有所不同。一方面抗病毒疗程较长，可能将终身用药。另一方面核苷酸类似物的治疗方案可能产生耐药性。一篇关于类风湿关节炎的回顾研究表明［16］，自行停止抗病毒治疗的患者发生HBV 再激活早于无预防性抗病毒的患者。因此，合并HBV 感染的类风湿关节炎患者自行停止抗病毒药物是发生HBV 再激活的独立危险因素，一旦停药可能出现反弹。正由于风湿病的特殊性，患者如果进行预防性抗病毒治疗，往往也难以坚持，从而造成更严重的后果。一篇研究报道指出［17］，当风湿病患者进行糖皮质激素单药治疗，尤其是低剂量和短期治疗时，很少引起HBV 再激活。综上，风湿病患者是否进行预防性抗病毒治疗以及抗病毒药物的选择、停药指征需要根据个体情况而定。

综上所述，近年来，各大指南相继更新了接受免疫抑制剂治疗的特殊人群的抗病毒治疗推荐意见。2017年欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）临床实践指南和2018年AASLD 指南建议接受免疫抑制剂或者化疗的患者应在此治疗开始前检测HBV 标志物，乙肝再激活高风险患者（HBsAg 阳性或HBsAg 阴性、抗核心蛋白阳性）应进行预防乙肝再激活治疗［9，15］。推荐优先选用ETV、TDF、TAF，并在停止使用抗病毒药物后持续检测患者血清学生化指标12个月［9，15］。但各指南对于免疫抑制剂治疗后的抗病毒治疗持续时间存在争议，EASL建议用药至化疗结束后至少12个月，AASLD 建议至少6个月；对于使用利妥昔单抗的患者，EASL 建议用药至化疗结束后18个月，AASLD 建议用至12个月。由于风湿类疾病需要长期用药可能导致核苷酸类似物治疗方案产生耐药性，因此对于风湿类疾病合并HBV 感染时是否进行抗病毒治疗以及抗病毒药物的选择和停药指征还存在争议。

2 妊娠妇女

2.1 妊娠期的抗病毒药物应用效果和安全性2017年EASL、2018年AASLD 以及中国乙型肝炎防治指南（2015版）均提出若新生儿的母亲感染HBV，则新生儿应在分娩后尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白和接种乙型肝炎疫苗并完成后续疫苗接种［1，9，15］。但是在母亲为HBeAg 阳性、高病毒载量者中，单用疫苗阻断传播率的作用是有限的。因此，上述指南都提出要在妊娠期间密切观察，与患者充分沟通并权衡利弊后，对于HBV DNA 高载量（＞200 000 IU/mL）和（或）HBsAg 水平超过4～4.5 log10IU/mL 或有肝硬化、纤维化的妇女，可于妊娠中后期服用抗病毒药物拉米夫定、替比夫定（telbivudine，LdT）和TDF。孕妇使用抗病毒药物疗程未定，大部分在妊娠28～32 周左右用药，可于产后0～3个月停药，并在停药后密切监测患者的血清学生化指标变化［1，9，15］。一项荟萃分析也认为高病毒载量孕妇妊娠期使用TDF 可以显著降低婴儿HBsAg 阳性率，并且在胎儿安全性包括致畸方面与未治疗组差异无统计学意义［18］。

2.2 分娩方式选择有研究［19］认为，母婴传播是导致HBV 慢性感染的主要途径，而围产期传播是其主要方式。2017年的一项荟萃分析中分析了28 篇文章，30个数据集包括9 906 名未进行乙肝免疫球蛋白管理的参与者，分析结果总体上HBV的母婴传播率为6.76%（670/9 906），接受阴道分娩的产妇为9.31%（447/4 801），接受剖宫产的产妇为4.37%（223/5 105），表明剖宫产病例与阴道分娩病例相比母婴传播HBV的风险显著降低，但是各指南中并未明确建议病毒载量高的孕妇进行剖宫产［20］。

2.3 哺乳方式的选择中国慢性乙型肝炎防治指南（2015 版）、2017年EASL 指南和2018年AASLD 指南均提示使用抗病毒药物产后母乳喂养不是禁忌，其中EASL 指南认为服用TDF的妇女哺乳是安全的，而中国慢性乙型肝炎防治指南认为使用拉米夫定、LdT 也是安全的［1，9，15］。

3 儿童

3.1 儿童HBeAg 阳性和阴性的抗病毒治疗推荐2015年亚太肝病学会乙型肝炎管理的临床实践指南（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）、中国慢性乙型肝炎防治指南（2015 版）和2018年AASLD 指南对于儿童抗病毒治疗的目的均很明确，即通过长期有效的抗病毒治疗减轻肝脏的炎症和纤维化，阻止或延缓疾病进展，避免肝硬化和失代偿性肝病，减少肝细胞癌发生，延长生存期和提高生存质量［1，9，21］。2018年AASLD 建议，丙氨酸氨基转移酶水平升高和HBV DNA 可测的HBeAg 阳性儿童（2～18岁）应进行抗病毒治疗来达到持续的HBeAg 血清学转换的目的；但无论HBV DNA 水平如何，不推荐丙氨酸氨基转移酶持续正常的HBeAg 阳性儿童（2～18岁）进行抗病毒治疗。HBeAg 阴性的儿童患者的治疗适应症总体上与HBeAg 阳性儿童患者相似，即需要联合考虑血清HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶水平和肝病严重程度［15］。然而丙氨酸氨基转移酶的正常值尚未明确，建议与当地实验室成人正常值的一致［21］。

3.2 儿童抗病毒药物选择推荐目前，美国食品药品监督管理局批准了5种药物用于HBV 感染儿童的治疗，即干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、ETV 及TDF，干扰素α可用于12个月以上的儿童，拉米夫定需要在3岁以上方可使用，阿德福韦及TDF 用于12岁及以上，而ETV 需满16岁。值得注意的是，发病越早、年龄越小的患儿，抗病毒治疗效果越好［22］。

由于停药复发率高，关于巩固治疗时间及停药时机均未达成共识，只建议需要长期治疗。在2018年AASLD指南中建议儿童口服抗病毒药物的疗程l～4年。服用口服抗病毒药物时，应谨慎将HBeAg 血清学转换将作为治疗终点，并按成人的治疗建议在治疗终点应再巩固治疗12个月。停止抗病毒治疗的儿童应每3个月监测病毒学和丙氨酸氨基转移酶，检测时间维持至少1年。

目前我国儿童抗病毒药物选择有限，抗病毒治疗效果不尽满意关于儿童耐药的救治方案也尚未明确。当前对儿童患者的治疗仍应当慎重考虑。

4 慢性肾功能不全的抗病毒治疗

慢性肾功能不全在全球的患病率和发病率高［23］，在2013年全球疾病负担研究中，约956 200 人死于慢性肾功能不全，比1990年增长了134%［24］。此外，2015年中国台湾健保数据统计结果［25］显示，HBV 患者人群合并慢性肾功能不全发生率达6.2%。2016年针对抗病毒治疗HBV的横断面研究［26］结果显示，抗病毒治疗人群合并肾功能不全的发病率达7.2%，高血压、糖尿病、肝硬化是HBV 患者合并肾功能不全的独立危险因素。因此，要重视HBV 人群肾功能的评定，及时发现合并肾功能不全的HBV 患者。

2015年中国慢性乙型肝炎防治指南建议已存在肾脏疾患及高位风险的HBV 感染患者应尽可能避免应用阿德福韦或TDF［1］。有研究指出LdT 可能存在改善估算肾小球滤过率的作用，但其机制不明。2018年AASLD 指南指出，在服用TDF的患者中，开始治疗前后应定期评估血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白的肾安全监测（如果患者有肾功能障碍的高风险或先前存在的肾功能不全，至少每年或更频繁地进行）［9］。2015年APASL 指南建议，合并慢性肾功能不全患者抗病毒治疗应该首选ETV 或LdT，并根据肾小球滤过率调整药物的剂量［21］。

由于核酸类药物大多数通过肾脏清除，临床工作中考虑抗HBV 治疗的同时还应该考虑到其他影响患者肾功能的因素，积极治疗影响肾功能的疾病，必要时请肾脏专科医生及时会诊并共同协定治疗方案。而对于已经合并肾功能不全或高风险的HBV 患者，应该尽可能避免使用ADV 或TDF。对拉米夫定耐药或ETV 或LdT 疗效不佳的患者，TDF 是目前抗病毒治疗的最佳选择，而其他情况下均应考虑首选ETV 治疗［27］。

5 总结

HBV 再激活的特殊人群的抗病毒治疗较普通HBV 感染人群复杂，且目前临床治疗中治疗方案仍存在争议。随着对乙肝再激活研究的热度，越来越多学者开始关注特殊人群的抗病毒治疗方案。ETV 是一种新的口服核苷酸类似物［28］，由于它起效快、变异率低的优点而在各类治疗指南中得到较高证据的推荐使用。对于服用免疫抑制剂的特殊人群，根据指南建议，所有需要接受化疗或相关免疫治疗的肿瘤患者都应进行HBV 筛查，其中HBsAg 阳性血液肿瘤患者均要在启动化疗前1 周或同时应用ETV 且持续用药到治疗后12个月以上，而实体瘤患者治疗与血液肿瘤类似，且更侧重于系统治疗开始前对高危人群的预防性用药（图1）。同样作为长期服用免疫抑制剂的特殊人群——风湿病患者，其抗病毒治疗由于患者可能终生服用免疫抑制剂和耐药性这两大特点而区别于一般的肿瘤患者的抗病毒治疗。风湿病患者更需要谨慎地决策启动预防性抗病毒治疗的时机及抗病毒药物的选择（图2）。

而对于孕妇来说，目前研究认为若新生儿的母亲感染HBV，则新生儿应在分娩后尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白和接种HBV 疫苗并完成后续疫苗接种（图2）。但若母亲为HBeAg 阳性、高病毒载量者，可于妊娠中后期服用抗病毒药物拉米夫定、LdT和TDF。尽管对于儿童的抗病毒治疗存在停药复发率高，巩固治疗时间及停药时机不明确的问题，但是根据指南建议发病儿童口服抗病毒药物疗程1～4年，停止抗病毒治疗的儿童应每3个月监测病毒学和丙氨酸氨基转移酶，检测时间维持至少1年。而对于慢性肾功能不全的抗病毒治疗，现有研究认为服用抗病毒药物时，需要定期评估血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白的肾安全监测，并根据肾小球滤过率调整用药量。

尽管对于特殊人群的抗病毒治疗的特殊用药已经得到了广泛关注，各大指南和临床研究也不断地更新和推荐治疗方案，药物研发的进展和临床研究人员的努力，使特殊人群的抗病毒治疗方案不断得到完善。然而在特殊人群的抗病毒治疗真正要应用到临床上仍存在着许多问题，如风湿患者的药物选择，儿童的停药时间和药量等等尚不明确，因此，仍然需要大量有质量的临床研究试验来明确特殊人群的抗病毒治疗方案。

图1 血液肿瘤、实体瘤、慢性肾功能不全患者的抗HBV 治疗推荐流程Fig.1 A flow chart of antiviral therapy for chronic hepatitis B patients with neoplastic hematologic disorder，solid tumor or chronic renal failure

图2 妊娠妇女、儿童、风湿患者抗HBV 治疗推荐流程Fig.2 A flow chart of antiviral therapy for pregnancy，children and rheumatisant with chronic hepatitis B