可逆性脑血管收缩综合征的诊治进展

陈 越综述，周仁兰审校

可逆性脑血管收缩综合征(reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS)是一组发病原因不明的临床和放射学综合征，主要表现为霹雳样头痛(thunderclap headache，TCH)和可逆性脑动脉收缩。多种诱发因素参与的脑血管张力改变可能是发病的潜在机制。该病与多种疾病重叠，影像学检查可为该病诊断、鉴别诊断提供有力证据。大多数患者3 m内能完全恢复，少部分患者会遗留相关神经功能缺损症状，极少数可能会死亡。本文就该病的临床表现、辅助检查、鉴别诊断及治疗等方面进行综述。

RCVS是以TCH和脑动脉可逆性节段性收缩为特征的一组综合征，3 m内症状自行缓解。大多数患者见于产后、使用血管活性药物等。1988年Call和Fleming等首次描述了4例以剧烈头痛和可逆性节段性脑血管收缩为特征的患者，因此又被称为Call-Fleming 综合征[1]。2007年Calabrese等详细阐述了该病的主要特征，如TCH、伴或不伴有局灶性神经功能缺损、弥漫性可逆性脑血管收缩，并首次以“可逆性脑血管收缩综合征”命名这类患者[2]。由于该病与多种疾病重叠，临床医生对这类疾病认识不足，容易造成误诊或漏诊。为提高对该病的认识，本文回顾了可逆性脑血管收缩综合征的诊治进展。

1 流行病学

RCVS可以发生在任何年龄，7～82岁均有报道，多见于20～50岁，平均发病年龄为50.7岁[3，4]，成年女性比男性多见，男女发病比例约1∶2～1∶10。男性儿童比女性更常见[3]。该病在世界各地均有报道，欧洲、亚洲、北美洲多见，多为良性自限性疾病，病程3 m，少数遗留永久性神经功能缺损，死亡罕见。具体机制不清楚，在确诊之前症状持续时间平均约为9.3 d[5]。

2 相关危险因素

常见危险因素包括产后状态、偏头痛史、贫血、肾衰竭、卟啉症等[6]。通常在产后1～3 w出现，最迟于产后6 w发生，这可能与产后出血使用血管收缩剂或生产时使用硬膜外麻醉等因素相关；而偏头痛患者伴发RCVS可能与长期使用曲坦类药物有关。约50%的RCVS患者继发性于使用血管活性物质如非甾体抗炎药(吲哚美辛)、拟交感药物、5-羟色胺再摄取抑制剂、曲坦类药物[7]以及其他诸如大麻、可卡因、安非他命等非法药物[8]，此外分泌儿茶酚胺的肿瘤(如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、血管畸形、颅内动脉夹层、吉兰-巴雷综合征[9，10]、某些免疫相关疾病(如系统性红斑狼疮[11]、抗心磷脂综合征等)可以伴发RCVS。其他少见的原因包括使用免疫抑制剂(环孢霉素和他克莫司)[12]、化疗药物(柔红霉素，长春新碱)[13]、输注血液制品[14]。性交、劳累、情绪激动、沐浴、Valsalva动作、咳嗽等是其可能的诱发因素[15～17]。

3 发病机制

RCVS患者出现TCH可能系大血管张力突然改变引起远端血管节段性收缩所致，脑动脉收缩和内皮功能障碍导致可逆性脑动脉张力失调是主要的发病机制[18]。Choi等研究发现RCVS患者广泛存在脑动脉可逆性内皮功能受损，其受损程度与高龄、脑血管危险因素无关，低龄和发病前有偏头痛病史患者内皮功能障碍更重[19]。镁可以舒张血管，有学者认为低镁可能导致或加重RCVS病情。Hokkoku报道经顺铂治疗的宫颈癌患者低镁导致RCVS，使用硫酸镁治疗后患者症状逐渐好转，其可能原因为低镁导致脑动脉舒张功能障碍，引起血管痉挛和持续性剧烈头痛[20]。其次，自主神经过度活动、血脑屏障(blood brain barrier，BBB)破坏、氧化应激、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor，BDNF)多态性、雌激素、内皮素-1、血清素、一氧化氮、前列腺素等致病因素也可能与之有关[21，22]。

4 临床表现

RCVS的典型症状包括TCH，这种头痛通常被描述为程度剧烈，雷击样，几秒内出现，1 min内达高峰，数分钟或数天内缓解，可伴有畏光畏声、恶心呕吐、复视、血压升高等，据统计95%～100%的RCVS有TCH发作，甚至高达75%的RCVS患者头痛是其唯一症状。约8%～43%的RCVS患者存在局灶性神经功能缺损，包括偏瘫、感觉障碍、偏盲、皮质盲、失语、构音障碍、共济失调等，预示出现脑梗死或脑出血等并发症[23，24]；约1%～17%的患者有癫痫发作，多为全面强直阵挛发作，但反复癫痫发作较少见；大约1/3的患者合并凸面蛛网膜下腔出血；9%～38%的患者早期可并发可逆性脑水肿，类似于可逆性后部脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。预示RCVS高危的症状包括快速发作性头痛、癫痫持续状态、吉兰-巴雷综合征、Bickerstaff脑干脑炎[25]等临床表现。

5 辅助检查

5.1 一般实验室检查及脑脊液检查 RCVS患者多正常，非法药物使用者或合并有嗜铬细胞瘤者，血尿毒理学检查或尿儿茶酚胺可有异常。

5.2 影像学检查

5.2.1 头部CT平扫 早期通常无显著异常，若TCH患者CT平扫出现凸面蛛网膜下腔出血、脑出血、脑梗死、PRES等表现，需警惕RCVS。发病10 d内的TCH患者，首次血管造影检查约三分之一结果为阳性。RCVS患者血管造影的特征性表现为颅内血管弥漫性节段性收缩狭窄，呈“串珠样”变，一般3 m内收缩的血管恢复正常。

5.2.2 磁共振成像检查 对RCVS诊断及鉴别诊断十分重要，突发严重头痛后数小时，磁共振成像可观察到皮质孤立性血管源性水肿和高信号血管征，可能为RCVS的早期表现[26]。RCVS患者血管壁成像多无强化，据此可与原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)鉴别。MRA 可获得与CTA类似的信息，但对于远端较小血管MRA的分辨率不如CTA或DSA，高分辨率MRI弥补了这一缺点。

5.2.3 数字减影血管造影(DSA)被认为是诊断的金标准，具有较高的灵敏度及分辨率，DSA可评估最小血管直径为0.4 mm，而CTA为0.7 mm，因此，DSA对RCVS早期诊断具有重要意义。但因其侵入性操作不便于随访，应用受到一定限制[27]。

5.2.4 经颅多普勒超声(TCD)操作简单，可灵敏反应收缩血管引起的血流速度改变，监测血管收缩的严重程度[28]，多作为RCVS患者的初级筛查及随访工具。但不足之处主要为较低的空间分辨率且受血流引起的伪影干扰，可能会降低对远端中小动脉收缩能力的评估[29]。

6 诊 断

RCVS引起的头痛，典型表现为1～2 w内反复发作性TCH，由性活动、劳累、Valsalva动作、情绪、沐浴等因素诱发，头痛可能是出血性或缺血性卒中的一种警示症状。根据2018年国际头痛协会的指南[30]，可逆性脑血管收缩综合征诊断标准见表1。

表1 可逆性脑血管收缩综合征诊断标准

7 鉴别诊断

7.1 原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)PACNS男性多见，头痛多呈慢性进展性，急性TCH在PACNS中很少见，常伴有认知功能障碍，行为改变和脑病症状，脑血管意外发生率高于RCVS[31，32]，脑脊液蛋白升高，伴有轻度淋巴细胞性细胞增多，可有寡克隆带和IgG升高。高分辨率MRI可见血管壁强化，有助于区分PACNS和RCVS。PACNS病理活检可观察到肉芽肿、弥漫性淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润和坏死血管炎性改变。而RCVS患者女性多于男性，产后或暴露于血管活性物质多见，特征性临床表现为TCH，局灶性神经系统功能缺损，癫痫发作等。血管造影呈“串珠样”改变，RCVS脑脊液及病理活检多正常。在治疗方面，PACNS对激素及细胞毒性药物反应较好，而RCVS则以去除诱发因素，钙通道阻滞剂为主。Topcuoglu等[33]分析了5例出血性原发性中枢神经系统血管炎和血管收缩药物暴露关系，首次提出了RCVS-PACNS重叠综合征，其机制可能为拟交感神经药引起血管长期强烈收缩导致血管炎症。

7.2 可逆性后部脑病综合征(PRES)PRES的特征是头痛、意识障碍、视力障碍、癫痫发作和皮质下血管源性水肿，主要与脑血管自动调节失调有关，后循环多见，约2/3 PRES患者神经系统症状和血压升高具有一致性。PRES磁共振上特征性表现为血管源性水肿，FLAIR和T2上多提示双侧皮质下白质高信号，表观扩散系数(ADC值)增加。30%～85%PRES病例血管造影可见多灶性脑血管收缩，相反，10%～38%RCVS病例发现合并PRES，说明 RCVS与PRES之间可能存在重叠[34]。

7.3 蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)SAH是非原发性TCH常见原因，而RCVS是60岁及以下患者的无创伤性凸面SAH的常见原因[35，36]。SAH和RCVS的症状学及影像学有部分重叠，SAH患者由于颅内压增高和交通性脑积水等并发症常出现急性进行性神经功能下降，腰穿呈均匀一致的血性脑脊液，影像学上可以发现SAH出血最常集中在基底池或Willis环周围，而RCVS合并SAH最常见于浅表脑沟，血管造影上RCVS血管收缩与SAH血管痉挛可以从以下几点来区分：SAH多有动脉瘤破裂或血管畸形的证据，出血后痉挛血管多位于Willis环等一级动脉，且血管痉挛程度与出血量相关。而RCVS常常无上述表现，呈串珠样改变的节段性收缩血管多涉及二、三级脑动脉分支。

7.4 颅内静脉血栓形成 颅内静脉血栓形成是TCH和凸面SAH的另一个潜在的原因，头痛逐渐加重，颅内静脉窦血栓形成易发生于高凝状态患者，如易栓症、产后、长期卧床等，实验室检查及影像学检查可与RCVS相鉴别。

7.5 偏头痛 RCVS患者可与偏头痛重叠，据统计高达40%的RCVS患者合并偏头痛。RCVS合并偏头痛患者头痛的性质和严重程度与其典型的偏头痛不同。血管造影时偏头痛患者无典型串珠样改变。此外，可逆性脑血管收缩综合征还容易误诊为脑淀粉样血管病变、颈动脉夹层等，但大多可通过特殊临床表现、影像学及实验室检查等鉴别。

8 治 疗

大多数RCVS患者为可逆性自限性病程，少数患者遗留永久性神经功能缺损甚至死亡。对于严重RCVS患者仍应积极治疗，但至今仍无标准的治疗指南。首先应避免诱发因素，大多数研究表明使用钙通道阻滞剂(维拉帕米、尼莫地平)能有效解除脑血管痉挛，降低RCVS发作的频率和严重程度[37]。推荐尼莫地平口服(每4～8 h 30～60 mg)或静脉注射(0.5～2 mg/kg/h)，治疗时间持续4～12 w，常见的副作用为低血压，可能会加重脑缺血，甚至出现脑梗死。对于症状较重的患者或使用尼莫地平时出现严重低血压的患者，建议使用皮质类固醇药物。若出现癫痫发作、高血压、脑出血、脑梗死，则积极对症治疗。对于低镁所致RCVS，使用硫酸镁治疗被认为是有效的。长期使用5-羟色胺再摄取抑制剂患者，给予5-羟色胺抑制剂理论上是有效，但需更多多中心临床试验支持。

9 预 后

RCVS总体预后良好，通常遵循自限性单相病程，1 m后无新发症状，症状3 m内消退，少数患者病情会逐渐恶化，最终导致永久性残疾或死亡。随访中大多数患者完全恢复，约3%～20%出现持续性神经功能受损，约2%导致死亡[38，39]。Seby等随访了109例RCVS患者，53%的患者继续患有轻度至中度强度的慢性头痛，97.5%的受访者恢复了完整的功能，生活自理[40]。由于受慢性头痛困扰，部分患者伴有焦虑抑郁情绪。