估算肾小球滤过率下降与急性缺血性卒中患者静脉溶栓后结局相关性研究的meta分析

裴洪菲，佟 旭，于 萍，曹亦宾，郑华光，王伊龙，王拥军，刘 静

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)具有高发病率、高复发率和高致残率[1]，目前静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue Plasminogen Activator，rt-PA)，即阿替普酶溶栓治疗是急性缺血性卒中的有效治疗方法之一，可以提高患者的远期存活率及预后良好率[2，3]。既往研究显示，伴有肾功能障碍的AIS患者的预后较差[4～6]。尽管目前溶栓指南的禁忌证并不包括肾功能障碍，在静脉溶栓的随机对照试验中，肾功能障碍未被视为预后的影响因素之一纳入研究[7，8]，但是国外仍有一些临床医生由于这类患者有出血倾向而不愿意使用rt-PA溶栓治疗[9]。目前对于肾功能障碍的缺血性卒中患者溶栓治疗的风险和益处的报道存在矛盾，尚未达成共识，肾功能障碍患者溶栓的有效性和安全性尚不明确。肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)是临床上评价肾功能障碍的重要指标，由于GFR并不能通过直接测量获得，国外通过肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式来计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。因此，我们的目的是通过检索以eGFR作为肾功能障碍分组标准的研究并进行meta分析以系统评价溶栓治疗对肾功能障碍的卒中患者的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准(1)以eGFR作为肾功能的定义指标探讨肾功能障碍与静脉溶栓结局之间的关系。(2)报告至少有以下一种结果：症状性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH)发生率、所有脑出血发生率、90 d内死亡率、90 d预后良好率。(3)结果以允许计算结果的比值比(odds ratio，OR)的方式报告。

1.1.2 排除标准(1)病例报告。(2)如果有来自同一研究人群的多篇文章，则仅包括具有最完整数据的报告，其余文献排除。(3)未能提供阳性结果和阴性结果例数，联系作者也无法获得有用数据者。

1.2 研究分组 根据患者的eGFR水平，将患者分为eGFR下降组和eGFR正常组。暴露组为eGFR下降组患者，对照组为eGFR正常组患者。

1.3 结局指标 提供结局指标的阳性结果例数和阴性结果例数；提供下列至少1个结局指标：(1)症状性脑出血：溶栓治疗后出现的sICH 定义主要包括以下三种：NINDS标准、ECASS-II标准和SITS-MOST标准。NINDS标准[10]：溶栓后36 h内的神经功能恶化，并出现CT或MRI可见的任何程度的颅内出血。SITS-MOST标准[11]：溶栓后22～36 h内影像学检查发现的颅内局部或远隔部位的PH2型脑实质血肿，伴有神经功能恶化，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分较基线或24 h内NIHSS评分最低值增加≥4分，或导致死亡。ECASS-II标准[12]：溶栓后 7 d 内头部CT复查发现任何部位的脑出血，伴研究者记录的临床恶化，或提示临床恶化的不良事件(如昏睡、偏瘫加重)，或NIHSS评分较基线增加≥4分。(2)所有脑出血：溶栓治疗后随访头部CT或MRI发现的脑出血，无论是否引起病情恶化及NIHSS评分的变化。(3)溶栓后90 d内死亡。(4)出院时或溶栓后90 d预后良好：改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分≤1或2分。

1.4 检索策略 我们用计算机系统地检索了PubMed、EMbase、Cochrane Library(2017年第11期)和Web of Science数据库，查找关于伴肾功能障碍的缺血性卒中患者静脉溶栓疗效观察的研究，检索时限均为从建库至2017年11月。检索采用标题、摘要、关键词和主题词相结合的方式进行。检索词包括：stroke，cerebral infarction，thrombolysis，thrombolytic therapy，tissue plasminogen activator，alteplase，rt-PA，chronic kidney disease，renal dysfunction，renal impairment，renal failure，renal insufficiency，glomerular filtration rate。从而进一步筛选相关文献的书目。

1.5 文献筛选、资料提取与质量评价 由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量，若有分歧则讨论分析解决或通过第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：(1)纳入研究的基本情况，包括研究的发表年份、第一作者、研究题目及发表杂志。(2)患者的基本情况，包括年龄、性别、溶栓前NIHSS评分、发病到溶栓时间。(3)研究结局指标在两组间的阳性事件和阴性事件数。(4)研究的设计类型及质量评价的关键要素。对于观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[13]评估纳入研究的方法学质量，评价项目主要包括研究人群的选择、组间可比性、结局评价3个项目，纳入≥7分的研究。对于随机对照研究采用改良Jadad评分量表[14]评估纳入研究的质量，从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访这四个方面进行评价，纳入>3分的研究。

1.6 统计学分析 采用Stata 14.0软件进行meta分析。采用卡方检验分析各研究结果间的异质性，若各研究结果间的异质性无显著差异(I2≤50%)，则直接采用随机效应模型进行meta分析。若各研究结果间存在异质性(I2>50%)，则首先绘制Galbraith星状图分析其异质性来源，剔除存在明显统计学异质性的研究，然后采用随机效应模型再次进行meta分析。最后，绘制漏斗图评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献521篇，经逐层筛选后，最终纳入13项研究[15～27]，共计56280例患者，eGFR正常组患者16 608例(占29.5%)，eGFR下降组患者共39 672例(占70.5%)。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价 纳入的13项研究中，12项为观察性队列研究，1项为随机对照试验的事后分析[27]；6项来源于欧洲，3项来源于北美洲，4项来源于亚洲；4项研究的病例来自单中心医院，其余9项研究的病例来自多中心医院；12项队列研究的NOS评分均≥7分，1项随机对照研究的Jadad评分为7分。纳入研究的具体基本特征见表1，纳入研究的质量评分见表2、表3。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

注：*为均数，#为中位数；①=症状性脑出血，②=所有脑出血，③=院内或90 d死亡，④=出院或90 d良好预后；eGFR=估算肾小球滤过率，NA=无法获得，NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表，NOS=纽卡斯尔-渥太华量表

表2 纳入队列研究的NOS评分

注：NOS=纽卡斯尔-渥太华量表

表3 纳入随机对照研究的改良Jadad评分

2.2.1 症状性脑出血 13项研究[15～27]均报告了溶栓后sICH的情况。13项研究的研究结果之间无明显异质性(I2=30.0%，P=0.145)，不考虑eGFR分组界值采用随机效应模型进行meta分析时结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后发生sICH的风险更高(OR=1.76，95%CI=1.44～2.16，P<0.001)。其中5项研究[15，23～25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值，各研究结果之间无明显异质性(I2=14.0%，P=0.325)，对这5项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后发生sICH的风险更高(OR=1.58，95%CI=1.28～1.94，P<0.001)；其余8项研究[16～22，26]以60 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值，各研究结果之间也无明显异质性(I2=23.3%，P=0.244)，对这8项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后发生sICH的风险更高(OR=1.97，95%CI=1.40～2.78，P<0.001)(见图2a)。

2.2.2 所有脑出血 共9项研究[16～21，23，25，27](n=5965)报告了溶栓后所有脑出血的情况。9项研究的研究结果之间仍无明显异质性(I2=0.7%，P=0.145)，不考虑分组界值对9项研究采用随机效应模型进行meta分析时结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后发生所有脑出血的风险更高(OR=1.60，95%CI=1.38～1.87，P<0.001)。其中3项研究[23，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值(n=4 159)，各研究结果之间无明显异质性(I2=31.7%，P=0.231)，对这3项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后发生所有脑出血的风险更高(OR=1.76，95%CI=1.22～2.55，P=0.003)；其余6项研究[16～21]以60 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值(n=1 806)，各研究结果之间也无异质性(I2=0.0%，P=0.419)，对这6项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后发生所有脑出血的风险更高(OR=1.53，95%CI=1.18～1.99，P=0.001)(见图2b)。

2.2.3 90 d 内死亡 共10项研究[15～19，21，22，24，25，27]报告了溶栓后90 d内死亡的情况。卡方检验显示各研究结果间存在异质性(I2=69.4%，P=0.001)，进一步绘制Galbraith星状图分析发现Gensicke及Ovbiagele的研究与其他研究的结果存在明显异质性(见图3a)，将这两项研究剔除后剩下的8项研究中3项研究[15，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值(n=3 615)，各研究结果之间无异质性(I2=0.0%，P=0.983)，对这3项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后90 d内死亡的风险更高(OR=2.68，95%CI=2.03～3.53，P<0.001)；其余5项研究[16～19，21]以60 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值(n=1 509)，各研究结果之间也无异质性(I2=0.0%，P=0.763)，对这5项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后90 d内死亡的风险更高(OR=2.93，95%CI=2.04～4.21，P<0.001)；8项研究的研究结果之间也无异质性(I2=0.0%，P=0.958)，对这8项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者溶栓后90 d内死亡的风险更高(OR=2.77，95%CI=2.22～3.45，P<0.001)(见图2c)。

2.2.4 出院或90 d预后良好 共10项研究[15～18，20，22，24～27]报告了出院或溶栓后90 d预后良好的情况。卡方检验显示各研究结果间存在异质性(I2=82.8%，P<0.001)，进一步绘制Galbraith星状图分析发现Gensicke及Ovbiagele的研究与其他研究的结果存在明显异质性(见图3b)，将这两项研究剔除后剩下的8项研究中3项研究[15，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值(n=3 615)，各研究结果之间无异质性(I2=0.0%，P=0.589)，对这3项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者出院或溶栓后90 d预后良好的几率更低(OR=0.59，95%CI=0.51～0.68，P<0.001)；其余5项研究[16～18，20，26]以60 ml·min-1·1.73 m-2作为分组界值(n=2 282)，各研究结果之间也无异质性(I2=0.0%，P=0.645)，对这5项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者出院或溶栓后90 d预后良好的几率更低(OR=0.72，95%CI=0.60～0.86，P<0.001)；8项研究的研究结果之间也无异质性(I2=0.0%，P=0.504)，对这8项研究采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：与eGFR正常组相比，eGFR下降组患者出院或溶栓后90 d预后良好的几率更低(OR=0.64，95%CI=0.57～0.71，P<0.001)(见图2d)。

2.2.5 发表偏倚评价 对每个结局所纳入的研究进行漏斗图分析以评价发表偏倚(见图4)，漏斗图均未见明显不对称，说明本次meta分析存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨 论

本研究通过对以往研究的meta分析发现，与eGFR正常的卒中患者相比，eGFR下降的卒中患者在接受阿替普酶静脉溶栓治疗后发生脑出血、死亡的风险增高，90 d预后良好的比例降低。由于既往文献中eGFR定义肾功能障碍的临界值(90、60、45 ml·min-1·1.73 m-2)不同，因此我们在筛选文献时排除了一篇以45 ml·min-1·1.73 m-2为界值的文献，在后续进行分析时在排除掉有异质性的文献后进行整体meta分析的同时，对不同分组界值的文献分别进行meta分析，以确保结果的可靠性。

(a)症状性脑出血；(b)所有脑出血；(c)院内或90 d死亡；(d)出院时或90 d良好预后

(a)院内或90 d死亡；(b)出院时或90 d良好预后

(a)症状性脑出血；(b)所有脑出血；(c)院内或90 d死亡；(d)出院时或90 d良好预后

肾功能障碍对卒中后静脉溶栓疗效的影响机制尚不十分清楚，可能包括以下几方面：(1)与肾功能正常者相比，严重肾功能障碍的患者产生的纤维蛋白凝块更紧密更坚硬，纤维蛋白网孔径更小，对于阿替普酶具有较高的抗纤溶性[28，29]。(2)肾功能障碍的患者可能具有较大的梗死体积或比例较小的对再灌注有反应的缺血半暗带[30]，因此对于阿替普酶的反应可能更差。(3)肾功能障碍与颈动脉内膜增厚和脑白质病变相关[31，32]，这些因素可能会损害梗死灶周围的旁路血流，从而影响再灌注后血流再通率[33，34]。(4)肾功能障碍可能会导致出血并发症升高的原因可能是由于阿替普酶需要由肾脏代谢，而肾功能障碍后阿替普酶代谢障碍，血药浓度下降速率较肾功能正常者缓慢，从而使出血风险增加。其机制可能涉及血小板功能障碍和血小板-内皮细胞的相互作用[35]；此外，微血管是脑和肾脏的共同组成部分，因此，脑和肾脏在血管调节方面具有相似的生理和解剖学特征[36]，肾功能障碍的患者在脑内常能观察到由内皮功能障碍介导的慢性微血管损伤，如脑白质病变，腔隙性脑梗死和微出血[37]，因此肾功能障碍患者的大脑可能更容易受到再灌注损伤和微血管破裂的影响，尤其是静脉rt-PA溶栓再灌注后。但目前没有研究证实或反驳这些假说。

我们所纳入的研究涉及欧美和亚洲人群，在一定程度上减少了混杂偏倚；其次，我们剔除了研究的结局因素存在明显异质性的研究，并且应用漏斗图检测了发表偏倚，这在一定程度上增加了结果的可靠性。但本研究仍存在以下局限性：(1)纳入的研究对脑出血、死亡和良好预后的评估时间点不完全一致，各研究间存在一定的异质性。(2)由于缺乏相关数据，我们无法控制那些可能对结局产生影响的混杂因素(如性别、年龄、基线NIHSS评分、发病到溶栓时间、阿替普酶应用剂量、缺血性卒中病因亚型等)，我们分析得到的是未经校正的OR值及其95%置信区间，这可能会导致结果存在一定的偏倚。(3)由于GFR不能通过直接测量得到，临床均应用公式计算eGFR值代表肾功能，真正的GFR和eGFR之间的差异可能会导致一些病例的错误分组，然而，eGFR在溶栓之前容易获得，也是公认的肾功能的参考指标。

综上所述，我们的研究认为：与eGFR正常的卒中患者相比，eGFR下降的卒中患者在接受阿替普酶静脉溶栓治疗后发生脑出血、死亡的风险增高，90 d预后良好的比例降低。因此，在临床上对于肾功能障碍尤其是严重肾功能障碍的患者，进行阿替普酶静脉溶栓时更应慎重。但受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量、前瞻性研究加以验证。