经微导管注射替罗非班联合Solitaire支架取栓治疗急性脑梗死21例临床研究*

陆俊杰，张 洋，张清清，陈国芳，郑 伟，王 磊，张冠群，傅新民

江苏省徐州市中心医院神经内科 (徐州 221009)

急性脑梗死发生4.5 h内为最佳的静脉溶栓时机。但其再通血管的效率仅为30%左右，良好预后仅为15%左右，且时间窗仅为4.5 h以内。临床上大部分患者过了静脉溶栓时间窗，我们偿试动脉溶栓、机械碎栓、以及支架取栓等血管内治疗开通闭塞的血管，挽救缺血半暗带神经血管单元。进行血管内治疗不仅能够充分地估患者病变血管的情况，经微导管超选到责任动脉血管内注射小剂量的替罗非班，利用脑动脉支架等进行取栓治疗，必要时对狭窄血管进行球囊扩张和(或)支架植入术以开通闭塞的脑动脉，尽快恢复脑血管血流供应，减少脑组织梗死范围，从而减少缺血性脑卒中的后遗症或死亡率。动脉粥样硬化型脑梗死行机械取栓治疗时，容易出现血管内皮损伤、血小板活化，进而出现原位血栓形成，并引起血管再闭塞。而亚洲人群颅内动脉粥样硬化的发生率更高。

颅内闭塞血管能否及时再通与急性脑梗死患者的预后密切相关。 近几年来,我院应用Solitaire AB支架机械取栓联合经微导管注射小剂量替罗非班、球囊扩张和(或)支架植入等多模式血管内治疗颅内大血管闭塞性急性脑梗死，现报告如下。

对象与方法

1 研究对象 2015年7月至2018年3月在徐州市中心医院急诊或由外院120救护车转来本院急诊的患者，通过绿色通道优先入住医院神经内科卒中病区，在急诊优先行头颈联合CTA检查，部分患者优先行头颅MRA检查，以上二者之一影像学检查提示本次急性脑梗死患者的颅内责任大血管完全闭塞，患者家属知情同意后，患者直接由急诊室进入本院导管室行急诊脑血管造影，并进行多模式血管内治疗，连续入选示责任血管完全闭塞的急性脑梗死患者共106例。入选标准:年龄18～86岁;临床诊断急性脑梗死,且美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)>6分,持续30 min以上;发病时间8 h 内(后循环根据情况最多不超过12 h )的患者，影像证实(CTA/MRA/DSA)的颅内大动脉闭塞:颈内动脉 ，大脑中动脉M1/M2段，大脑前动脉A1/A2段，基底动脉，椎动脉V4段，大脑后动脉P1段；本次卒中之前mRS评分>2分；预期寿命小于3个月的患者或因其它原因无法完成该研究；DSA检查禁忌，严重造影剂过敏或碘造影剂绝对禁忌；妊娠试验阴性但拒绝采取有效避孕措施的育龄期女性，妊娠期或哺乳期妇女；因精神疾患、认知或情绪障碍无法完成本研究者;经脑动脉支架取栓治疗不超过2次后，仍有21例患者仍未再通,再次支架取栓联合经微导管注射替罗非班，15 min内经微导管注入0.2μg/(kg·min)，之后继以0.1μg/(kg·min)的速率持续23.75 h外周静脉泵入。在脑血管造影期间、血管内治疗术中和术后均不间断，持续共计24 h后停用替罗非班。

2 治疗方法 患者入院后经绿色通道尽快完成术前相关检查以排除禁忌症，同时签署知情同意书，并控制血压,维持水电解质、酸碱平衡等术前准备。包括急诊行头颅CT、头颅MRI +DWI+MRA或头颈联合CTA检查，影像学检查提示脑动脉闭塞后立即行DSA及综合血管内治疗。患者术前取平卧位，采取局麻，必要时全麻麻醉下，右侧股动脉处置入动脉鞘管，行全脑血管造影以明确病变部位并评估侧支代偿情况。如发现血管闭塞或次全闭塞且为责任血管，则行血管内治疗(图1)。微导管内注入替罗非班，总量0.2μg/(kg·min)。15min后再次行支架取栓术，同时外周静脉继续泵入替罗非班0.1μg/(kg·min)。准确定位后进行支架取栓术(图2)。然后根据病变血管直径选用合适Solitaire AB 支架置入病变血管内并展开行取栓治疗(图3)。必要时可行多次取栓,一般不超过3次，复查造影观察病灶血管是否通畅(图4)。

复查造影示血管前向血流通畅，TICI分级2b以上，则局部缝合器缝合股动脉穿刺处并加压包扎,手术完成。术后根据情况给予以分子肝素钙(0.4ml/d)抗凝，并给予尼莫通(5ml/h)解除脑血管痉挛， 控制收缩压在110～140mmHg。 如果术前或术中给予rt-PA的患者则术后24 h再服用用阿司匹林100mg/d、 氯吡格雷75mg/d，并维持治疗1个月,1月后仅单独长期口服拜阿司匹林100mg/d。如果患者没有行rt-PA静脉或动脉溶栓治疗，则立即给予阿斯匹林及氯吡格雷口服或鼻饲。如果术中行球囊扩张及支架植入术，则口服拜阿司匹林100mg/d、 氯吡格雷75mg/d,共计3～6个月，并且术中给予负荷量的阿斯匹林300mg ,氯吡格雷300mg 一次纳肛或者术中及术后持续泵入替罗非班0.1μg(kg·min)共计24h，3～6个月后行阿斯匹林100mg/d或氯吡格雷100mg/d长期服用。

3 观察项目 术后脑梗死溶栓治疗分级(TICI),术后TICI分级<2b级定义为脑灌注不良[1]。介入治疗后5～7 d复查头颅DWI+MRA或头颅联合CTA检查，评估脑血管再通情况。院内及出院后30 d的主要不良脑血管事件，包括：死亡、非致命性再梗死、靶血管血运重建。对比患者术前、出院时的NIHSS评分。出院后随访方式为电话询问以及门诊复诊。院内出血事件的发生率。患者术后3 个月改良Rankin评分(modified rankin scale,mRS)评估患者的预后状况等。

结 果

21例患者行补救性血管内治疗患者中：分别有大脑中动脉及颈内动脉血栓形成1例，单纯颈内动脉血栓形成4例,单纯大脑中动脉血栓形成7例，,基底动脉及其分支血栓形成9例。闭塞血管复查造影示TICI分级在2b级以下，经补救性血管再通治疗后术后脑梗死溶栓治疗分级TICI 2b/3级18例(85.7%)。患者均未发生再发脑梗死及责任血管血运重建事件。良好预后10例(47.6%)。所有患者均未出现症状性颅内出血。住院及随访期间，2例患者在术后死亡，1例术后3d因脑疝死亡，1例术后半月因肺部感染死亡。术前患者 NIHSS 平均评分为(14．56±5．87) 分,术后1周平均评分为(4．39±3．24)分,手术前后比较差异有统计学意义(P<0．05)。术前与术后美国国立卫生研究院卒中量表评分相比,差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

急性脑梗死经血管内介入治疗或静脉溶栓治疗后即便梗死相关动脉前向血流恢复TICI 3级，但达不到组织水平真正意义上的再灌注，因为虽然罪犯血管再通，但脑细胞有效灌注量有限，即无效再通。临床可表现为颅内闭塞动脉成功再通后近远期预后不理想，神经症状进行性恶化。

近年来，针对急性脑梗梗死再灌注治疗后的微循环障碍，国内外学者进行了大量研究，这些研究主要集中在如何减少和防止微循环栓塞以及阻断导致再灌注损伤的各个通路，如氧离子自由基释放、中性粒细胞聚集阻塞毛细血管、细胞和间质性水肿、微血管痉挛、内皮功能失调等脑保护各个方面。

在脑梗死患者血栓早期形成过程中血小板起到了至关重要的作用，膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以减轻血栓的形成，减轻对微循环的破坏作用，从而提高脑细胞组织再灌注水平。脑血管造影显示罪犯病变为高血栓负荷病变、支架内血栓形成率较高，积极应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅱ a受体拮抗剂可以减少再通血管的再次闭塞可能性，提高脑细胞组织水平再灌注效果。动脉粥样硬化型脑梗死行机械取栓治疗时，容易出现血管内皮损伤、血小板活化，并引起血管再闭塞[2]。 而亚洲人群颅内动脉粥样硬化的发生率更高[3]。既往研究也发现，急性脑梗死患者行机械取栓治疗时， 发生再闭塞的概率较高，为16%～18%[4]。 因此，寻找一种能够预防机械取栓后血管再闭塞的治疗方法具有非常重要的临床意义。

替罗非班是一种选择性非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，可以抑制血小板聚集，从而预防动脉粥样硬化型脑梗死取栓后原位血栓导致的再闭塞。 同时，替罗非班应用于急性脑梗死的安全性已被急性缺血性卒中替罗非班安全性试验所验证[5]。

急性脑梗死的病变血管往往有较高的血栓负荷和较多的动脉粥样硬化斑块碎片，药物治疗在这些方面有一定的局限性。脑血管支架取栓主要应用于罪犯血管血栓负荷或直径较大和颅内责任动脉已经完全闭塞的患者，可以直接拉出悬浮于支架上的血栓和致栓物质(病灶处所释放的炎症介质和血管活性物质)。尽管通过急性脑梗死的机械取栓治疗，患者的90d预后已经得到很大改善[6]，但是仍然有部分患者由于血管无法成功再通而导致预后不良。 既往相关研究报道患者经过血管内治疗后责任血管的再通率为 66%～76%，而90d预后良好的比例为32.6%～43.7%[7]。本研究中，治疗组患者的血管再通率为88.3%，功能良好率为61.7%。

我们推测在急性机械取栓的治疗中，大部分血管再闭塞的发生均与原位血栓形成有关。当在机械取栓的过程中发生血管再闭塞时，再次取栓后动脉内给予低剂量替罗非班，可以预防血管再闭塞的发生，这也得到了本研究结果的支持。Kim等[8]报道动脉内使用替罗非班联合血管内治疗可以减少患者的梗死面积，改善再灌注，并减少再闭塞的发生。

急性脑梗死患者在进行机械取栓治疗时，血管再闭塞的发生率高，而动脉内小剂量应用替罗非班可以预防血管再闭塞的发生，同时能够改善患者的预后。本研究在4.5 h内时间窗内除了药物静脉溶栓外，还可行药物动脉溶栓[9]、血管内机械碎栓或取栓或进行血管球囊成形术，必要时行脑血管支架植入术以及上述方法的联合使用等[10-11]。

血管内支架取栓治疗AIS作为一项新技术，可快速恢复血流,提高临床预后,特别是时间就是大脑，越早开通血管，脑血流越早恢复，患者恢复的可能性越大[12]，目前此项血管内治疗技术还缺少大规模循证医学的证据支持，需进一步研究论证。本实验可以证明此技术的有效性，同时Solitaire AB支架取栓技术不断成熟也增加了手术的安全性，且大规模临床随机对照试验证实，与之单纯溶栓相比，Solitaire AB支架取栓术更能改善患者的预后[13]。 本组21例患者经微导管注射替罗非班联合支架取栓或必要时球囊扩张或支架植入术后取得满意的结果，再次证实了该方法对治疗急性缺血性卒中的可行性。 部分患者术后血管完全再通，虽复查MRI仍有新发梗塞灶，但症状较前明显改善。病灶与缺血发生时脑组织发生不可逆性梗死或取栓过程中不可避免的小血栓脱落有关。取栓装置造成的血管壁损伤也可以造成书中出血,再灌注损伤、溶栓药物使用以及联合抗血小板、抗凝治疗等也可能导致术后出血[14]。本实验小剂量替罗非班治疗未发生症状性颅内出血。与我中心严格把握机械取栓、动脉溶栓的适应症及完善的术后管理有关，属于可控范围。 结合文献报道及我院的经验，脑内出血的原因往往和发病时间过长已超时间窗、脑CT已显示低密度改变或MRI已见明确梗塞灶、术前血压偏高(收缩压 >180mmHg,舒张压>100mmHg)等一系列溶栓或取栓相对或绝对禁忌的卒中患者接受溶栓或取栓治疗有关[15]。以往有研究使用替罗非班作为支架取栓失败后的补救措施，支架取栓失败后，再次释放支架后通过微导管注射给药，有一定的疗效[16]。本研究先行微导管给药，然后行支架取栓或球囊扩张或必要时植入支架以开通闭塞的颅内血管，成功率高，明显改善临床预后。本研究的创新在于入选的患者均为脑血管造影后证实靶血管病变处完全闭塞，经取栓治疗后仍未能有效再通者，行补救性血管内综合治疗：脑血管支架取栓同时联合替罗非班动脉内注射。经微导管注射小剂量替罗非班联合Solitaire AB支架机械取栓和(或)支架植入术等血管再通治疗急性脑梗死是相对安全、有效的,但应严格把握手术适应证。本研究不足之处在于：纳入病例数较少，将来需要更大样本量进一步证实。