不伴副球蛋白血症的渐进性坏死性黄色肉芽肿一例并文献复习

孙 兰 严 志 陈柳青

渐进性坏死性黄色肉芽肿是一种罕见的进行性慢性肉芽肿性疾病，现将笔者科室诊治的1例女性患者报道如下并进行相关文献复习。

1 临床资料

患者因“双侧上眼睑起黄色丘疹10年，泛发加重1年”就诊于我科。患者10年前无明显诱因双侧上眼睑内侧起黄豆大丘疹，偶有瘙痒症状，在我院门诊就诊，诊断睑黄瘤，给予冷冻治疗，皮疹消退，后来皮疹复发，并逐渐增大增厚，未治疗。约5年前左侧颧部出现蚕豆大黄色斑块，在外院行手术切除治疗，并给予病理检查，未明确诊断。约1年前患者左侧颧部再次出现钱币大黄色斑块，并发展到双侧眶周、颈部和前胸，皮疹明显增大增厚，局部无破溃，伴瘙痒感，以“渐进性坏色性黄色肉芽肿？”收入我院。既往史：2000年因“血小板减少症”行脾切除手术。2004年在湖北省肿瘤医院，诊断乳腺肿瘤相关疾病(具体不详)，后来复查已治愈。

否认高血压病、冠心病、糖尿病等内科疾病病史。否认肝炎、结核等传染病病史，否认外伤史。否认食物药物过敏史。妹妹有睑黄瘤和血小板减少症的病史。体格检查：一般状况良好，T 36.5℃，P 60次/分，R 20次/分，BP 95/60 mmHg，视力正常，心肺检查未见明显异常，左上腹部见陈旧性疤痕，未触及浅表淋巴结肿大。皮肤科情况：双侧眼睑和眶周可见质地坚硬的大小不等的黄色斑块，边界清楚，部分融合，颈周和前胸上方可见片状扁平黄色斑块，融合成片，形态不规则 ，触之柔软(图1)。实验室检查：血常规：白细胞6.10×109/L(3.5～9.5×109/L)，红细胞3.06×1012/L(3.8～5.1×1012/L)，血红蛋白92 g/L(115～150 g/L)，血小板总数27×109/L(125～350×109/L)。血脂全套：总胆固醇5.40 mmol/L(3.38～5.17 mmol/L)，低密度脂蛋白3.27 mmol/L(2.07～3.10 mmol/L)，脂蛋白(a)413.2 mg/L(0～300 mmol/L)。C反应蛋白12.9 mg/L(0～5 mg/L)。凝血功能、心肌酶谱、梅毒艾滋、肝肾功能、电解质、血糖、体液免疫功能、类风湿因子和抗自身抗体检测正常。血清和尿液免疫固定电泳未发现异常。心电图诊断意见:窦性心动过缓，心肌复极异常。肝、胆、胰彩超未见明显异常。胸部CT诊断意见:两肺未见明显病变征，建议随诊；心影不大，冠脉及主动脉见钙化灶；考虑左肾错构瘤，建议随诊复查；左肾小囊肿。皮损组织病理检查示：真皮内可见组织细胞浸润，伴多核巨细胞，尚可见胶原变性区，结合临床考虑渐进坏死性黄色肉芽肿(图2)。诊断：1. 不伴副球蛋白血症的渐进性坏死性黄色肉芽肿；2.血小板减少症。

因患者强烈要求手术切除左侧颧部皮损，遂输注血小板2个治疗量后给予患者颧部浅表肿物部分切除术，并口服沙利度胺75 mg，每晚1次治疗。

图11a：双侧眼睑和眶周质地坚硬的大小不等的黄色斑块，边界清楚，部分融合；1b、1c:项部扁平黄色斑块图2真皮内可见组织细胞浸润，伴多核巨细胞和胶原变性区(HE，×200)

2 讨论

渐进性坏死性黄色肉芽肿是一种罕见的进行性慢性非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，由Kossard和Winkelmann[1]于1980年首次报道，发病机制不明，好发于中老年人，男女发病率无明显差异。该病的皮损常多发，好发于眼眶周围，其次为躯干和四肢近端。表现为不对称和无明显症状或偶有瘙痒的黄色或棕红色丘疹、结节和斑块，可见毛细血管扩张、萎缩、溃疡和瘢痕形成。除皮肤病变外，还可累及其他系统：心脏，肺，肾，肝，脾，卵巢，骨骼肌和中枢神经系统[2-4]。眼部病变可表现为眼睑结节和斑块，葡萄膜炎，虹膜炎，角膜炎和眼球突出症等[5]。渐进性坏死性黄色肉芽肿与副球蛋白血症密切相关，最常见的是单克隆IgG球蛋白血症，容易伴发多种浆细胞和淋巴组织增生性疾病，少部分可发展为多发性骨髓瘤[6]。实验室检查可出现：血沉增快，贫血，白细胞减少，血小板减少，低补体血症，血脂大多正常，但偶见增高者。血清免疫电泳可见免疫球蛋白κ及λ轻链。抗核抗体、类风湿因子及冷球蛋白阳性。皮损典型的组织病理表现为：真皮和皮下见大面积明显的渐进性坏死与黄色肉芽肿样浸润灶交替分布，浸润肉芽肿由上皮样细胞和泡沫样组织细胞组成，还有Touton巨细胞、异物巨细胞，可见胆固醇裂隙和胞质空泡。2018年Hilal等[7]对梅奥诊所30年内确诊为渐进性坏死性黄色肉芽肿的19例患者进行了回顾性研究：平均发病年龄为54岁，性别无明显差异。大多数患者可检测到单克隆IgG球蛋白(84%)，IgGκ占58%。最常见的皮损发生在眶周(53%)。大多数患者有皮肤外表现，最常受累及的是肝脏(32%)和鼻窦(21%)。26%的患者被诊断为血液恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和骨髓瘤。最常见的治疗是烷化剂联合或不联合糖皮质激素，大多数患者(95%)出现应答。

渐进性坏死性黄色肉芽肿罕见，需要与类脂质渐进性坏死、黄瘤病等相鉴别。类脂质渐进性坏死与糖尿病有一定的关系，皮损好发于胫前，为棕红色或褐色边缘清楚质硬的斑块，表面光滑有毛细血管扩张，或有少许鳞屑、结痂，可有点状溃疡。组织病理学为：真皮内胶原纤维肿胀变性、渐进性坏死，周围见栅栏状排列的组织细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和少量的多核巨细胞。黄瘤病好发于中青年，皮损颜色更黄，一般不破溃，多伴有血脂异常，临床诊断困难时，组织病理学检查可帮助鉴别。渐进性坏死性黄色肉芽肿目前国内外报道有100多例，临床表现有异质性，大部分病情为惰性发展，亦有少部分伴随或者恶性疾病转变，治疗相对困难，无推荐的一线治疗方案。目前报道有使用糖皮质激素、沙利度胺、烷化剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、大剂量静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、干扰素 α 、激光治疗、放疗、血浆置换、PUVA和外科手术等的治疗方法[8]。Higgins等[6]对35例渐进性坏死性黄色肉芽肿患者进行回顾性研究发现：在最后一次随访中，80%的患者有临床改善或皮肤病情趋于稳定，伴副球蛋白血症有血液系统恶性肿瘤的患者对系统治疗反应良好，手术切除在某些患者中取得了成功，但它增加了美容缺陷的风险和高复发率。总之，渐进性坏死性黄色肉芽肿应根据患者皮损的大小和位置、病情严重程度、相关疾病及药物不良反应来选择治疗方案，并告知患者需要长期随访，及时发现病情的变化。

本例患者通过临床表现和实验室检查，诊断不伴副球蛋白血症的渐进性坏死性黄色肉芽肿，给予外科手术和晚上口服沙利度胺75 mg治疗，手术部位皮疹部分消退，其它皮疹无明显改善，病情趋于稳定。